Підшлункова залоза ↔ гіпокамп: виявлено «маятник» денно-нічного настрою

Дослідники описали новий цикл зворотного зв'язку між підшлунковою залозою та гіпокампом, який регулює циркадні варіації поведінки, пов'язаної з депресією та манією. У людей з біполярним розладом iPSC-острівці підшлункової залози показали дефект секреції інсуліну, пов'язаний зі збільшеною експресією гена RORβ. А штучне посилення RORβ у β-клітинах миші викликало «депресивні» реакції вдень та «маніаподібні» реакції вночі через зміни інсуліну та нейрональної активності гіпокампу. Автори пропонують модель «підшлункова залоза↔гіпокамп», в якій метаболізм та циркадний годинник працюють разом, щоб впливати на поведінку. Дослідження опубліковано в журналі Nature Neuroscience.

Передісторія

При біполярному розладі (БР) дуже поширені порушення обміну речовин – інсулінорезистентність, діабет, коливання апетиту та маси тіла. Водночас БР характеризується щоденними коливаннями сну, енергії та настрою. Зв'язок помітний, але механізм, який безпосередньо пов'язує метаболізм і мозок «на годиннику», давно відсутній.

• Інсулін впливає на мозок. Рецептори інсуліну знаходяться в гіпокампі; гормон може змінювати збудливість нейронів і синаптичну пластичність. Однак залишалося незрозумілим, чи може ритм секреції інсуліну самою підшлунковою залозою «накачувати» настрій протягом циркадного циклу.
• Гіпокамп відповідає не лише за пам'ять. Окрім пам'яті, він бере участь у регулюванні емоцій та стресу. Дисбаланс у його мережевій активності пов'язують з депресивними та маніакальними станами, але джерело периферичного «метаболічного драйву» для цих зрушень не було очевидним.
• Годинник і транскрипційний фактор RORβ. Циркадні гени координують ритми в тканинах. RORβ – це «годинниковий» транскрипційний фактор; його роль у β-клітинах підшлункової залози та можливий вплив на поведінку через інсулін значною мірою невідомі.
• Основний проміжок. Не показано:
  1. що дефект β-клітин (і не лише в мозку) може спричиняти денні та нічні зміни в емоційній поведінці;
  2. що між підшлунковою залозою та гіпокампом існує зворотний зв'язок (підшлункова залоза → інсулін → гіпокамп → реакція → подальша секреція інсуліну).

Ідея твору

• Перевірити, чи мають певна частина пацієнтів з біполярним розладом клітинні ознаки порушення секреції інсуліну (на острівцях iPSC).
• Моделювати на мишах селективне посилення RORβ у β-клітинах, щоб побачити, чи це викличе передбачувані добові зміни рівня інсуліну, змінить збудливість гіпокампу та призведе до депресивних/маніоподібних поведінкових фенотипів.
• Перевірити ідею двонаправленого ланцюга «підшлункова залоза ↔ гіпокамп», який міг би пояснити добові перепади настрою при біполярному розладі.

Іншими словами, автори усувають розрив між клінічними спостереженнями (метаболічні супутні захворювання та циркадні порушення при біполярному розладі) та специфічним механізмом, за допомогою якого інсулінові ритми підшлункової залози здатні реструктуризувати активність гіпокампу та, як наслідок, поведінку.

Що саме вони зробили?

• У клітинних моделях (острівці iPSC) пацієнтів з біполярним розладом було виявлено дефіцит інсуліну та його зв'язок зі збільшенням RORβ.
• У мишей локальне збільшення RORβ у β-клітинах протягом дня зменшило вивільнення інсуліну → гіперактивність гіпокампу та депресивноподібну поведінку; цей зсув мав відкладений ефект вночі – рівень інсуліну підвищувався, нейрони гіпокампу «затихали», з'являлися маніакально-подібні реакції.
• Результатом є двосторонній цикл: підшлункова залоза налаштовує гіпокамп за допомогою інсуліну, а стан гіпокампу змінює подальшу секрецію інсуліну, встановлюючи денну та нічну інверсію поведінки.

Чому це важливо?

Зв'язок між психіатрією та метаболізмом давно відзначений: інсулінорезистентність та діабет частіше зустрічаються при біполярному розладі, а порушення циркадного ритму є одним з «облич» захворювання. Нова робота припускає механістичний зв'язок – гормон інсулін та годинник, який синхронізує периферію та мозок. Це допомагає пояснити, чому деякі пацієнти відчувають «хвилі» настрою залежно від часу доби.

Як це вписується в відому біологію?

• Інсулін та пам'ять. Рецептори інсуліну присутні в гіпокампі; сигналізація інсуліну бере участь у пластичності та кодуванні пам'яті. Метаболічні порушення впливають на ланцюги гіпокампу та когнітивні функції.
• Циркадні фактори та настрій. Ряд «годинникових» транскрипційних факторів вже пов'язаний з добовими коливаннями афекту; той факт, що цей ланцюг також включає периферичний гормон, додає до загальної картини.
• Паралельні результати: Пов'язані моделі маніпулювали секрецією інсуліну (наприклад, через Syt7) та виявили подібні коливання емоційної поведінки між днями та ніччю, що непрямо підтверджує існування «метаболічного важеля» настрою.

Що це не означає

• Це доклінічні дослідження: клітинні моделі та миші. Занадто рано говорити про «лікування біполярного розладу інсуліном» або «інгібіторами/агоністами RORβ» у людей. Потрібне підтвердження у пацієнтів: чи мають підгрупи біполярного розладу стабільні порушення інсулінового ритму, які корелюють з активністю гіпокампу та щоденними перепадами настрою?

Можливі практичні наслідки (якщо гіпотеза витримує перевірку)

• Час терапії. Враховуйте час доби під час призначення ліків та поведінкових втручань; скоригуйте режим сну, світла та харчування як частину лікування.
• Метаболічний скринінг при біполярному розладі: інсулінорезистентність та порушення ритмів харчування/сну є потенційними мішенями для стабілізації афекту.

Висновок

У статті, опублікованій у журналі Nature Neuroscience, пропонується смілива ідея: інсулін з підшлункової залози та нейронів гіпокампу утворює петлю зворотного зв'язку, яка щогодини змінює настрій. Якщо цю схему буде підтверджено у людей, це може пояснити деякі метаболічні супутні захворювання при біполярному розладі та запропонувати нові сфери застосування, від часу терапії до впливу на цілі в осі метаболізм↔мозок.