Похідні талідоміду призводять до загибелі резистентних ракових клітин
Останній перегляд: 14.06.2024
Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.
У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.
Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.
Дослідження, проведене Франкфуртським університетом Гете, вказує на можливість того, що похідні талідоміду потенційно підходять для лікування раку. У 1950-х роках талідомід продавався як снодійне. Пізніше він став сумно відомим тим, що спричиняв серйозні вади розвитку плода на ранніх стадіях вагітності.
Відомо, що ця молекула також позначає білки в клітині для їх знищення. В рамках поточних досліджень вчені створили похідні талідоміду. Вони змогли показати, що ці речовини впливають на руйнування білків, відповідальних за виживання ракових клітин.
Мабуть, жодна інша молекула не має такого бурхливого минулого, як талідомід. Він був основним компонентом препарату, схваленого в багатьох країнах у 1950-х роках як седативно-снодійний засіб. Однак незабаром з'ясувалося, що вагітні жінки, які приймали талідомід, часто народжували дітей із серйозними каліцтвами.
Однак в останні десятиліття медицина знову покладає на нього великі надії. Дослідження показали, серед іншого, що він пригнічує ріст кровоносних судин і тому потенційно придатний для відсікання пухлин від їх живильного середовища. Потім він також виявився дуже ефективним у лікуванні множинної мієломи, злоякісних пухлин кісткового мозку.
«Тепер ми знаємо, що талідомід можна назвати «молекулярним клеєм», — пояснює д-р Сінглай Чен з Інституту фармацевтичної хімії Франкфуртського університету Гете. «Це означає, що він здатний захопити два білки та з’єднати їх».
Це особливо цікаво, оскільки один із цих білків є своєрідною «машиною для маркування»: він прикріплює однозначну мітку «TRASH» до іншого білка.
Похідні талідоміду C5, C6 і C7 модифікують CRBN, «машину для маркування», щоб вона могла зв’язуватися з BCL-2. Таким чином, молекула BCL-2 позначена для деградації — можлива нова стратегія боротьби з раком. Автор: д-р Синглай Чен
Система утилізації відходів клітини розпізнає цю мітку: вона захоплює помічену молекулу білка та подрібнює її. "Саме цей механізм пояснює різні ефекти талідоміду", - говорить Ченг. «Залежно від того, який білок позначено, це може призвести до деформацій під час ембріонального розвитку або до руйнування злоякісних клітин».
Цей механізм пропонує великі медичні перспективи, оскільки виживання ракових клітин залежить від певних білків. Якби їх можна було систематично націлювати та подрібнювати, хворобу можна було б вилікувати. Проблема в тому, що молекулярний клей досить своєрідний.
Одним із його зв’язуючих партнерів завжди є машина для маркування клітин, або, кажучи науковою мовою, лігаза E3 під назвою CRBN. Лише небагато з багатьох тисяч білків в організмі можуть бути допоміжними партнерами, які залежать від клею.
«Тож ми створили серію похідних талідоміду, — каже Ченг. «Потім ми дослідили, чи мають вони адгезивні властивості, і якщо так, то проти яких білків вони ефективні». Для цього дослідники додали їх похідні до всіх білків у вирощеній лінії клітин. Потім вони спостерігали, які з цих білків потім розкладаються в присутності CRBN.
«У процесі ми ідентифікували три похідні, які можуть позначати клітинний білок, дуже важливий для деградації, BCL-2», — пояснює Ченг. «BCL-2 не дає клітинам активувати програму самознищення, тому, якщо її немає, клітини гинуть».
Тому BCL-2 довгий час був у центрі уваги досліджень раку. Вже навіть існує препарат від лейкемії під назвою венетоклакс, який знижує ефективність BCL-2 і таким чином змушує мутовані клітини самознищуватися.
"Однак у багатьох ракових клітинах сам BCL-2 мутований. У результаті венетоклакс більше не пригнічує білок", - говорить Ченг. «Ми змогли показати, що наші похідні також позначають цю мутовану форму для деградації. Крім того, наші партнери з Інституту біофізики Макса Планка змоделювали на комп’ютері взаємодію похідних талідоміду з BCL-2. Це показало, що похідні зв’язуються з зовсім інші сайти, ніж венетоклакс, - результат, який пізніше ми також змогли підтвердити експериментально."
Крім того, дослідники перевірили свої речовини на плодових мушках з раковими клітинами. Виживаність мух, оброблених таким чином, була значно вищою. Однак Ченг застерігає від надмірного захоплення, оскільки ці результати все ще є фундаментальними дослідженнями. «Хоча вони показують, що модифіковані молекули талідоміду мають великий терапевтичний потенціал, ми поки не можемо сказати, чи зможуть вони довести себе на практиці в будь-який момент часу».
Результати дослідження опубліковано в журналі Cell Reports Physical Science.