Протипухлинна вакцина проти «розпаду» KRAS: перші обнадійливі результати при раку підшлункової залози та товстої кишки

Остаточні результати фази 1 дослідження AMPLIFY-201 були опубліковані в журналі Nature Medicine: «готова до використання» амфіфільна вакцина ELI-002 2P, спрямована проти мутацій KRAS (G12D та G12R) та доставлена безпосередньо до лімфатичних вузлів через транспортування альбуміну, індукувала потужну та тривалу Т-клітинну відповідь у пацієнтів з раком підшлункової залози та колоректальним раком з мінімальною залишковою хворобою після місцевого лікування. Сила імунної відповіді корелювала з клінічними результатами: у пацієнтів з «високою» Т-відповіддю медіана виживання без радіологічного рецидиву та загальна виживаність не були досягнуті, тоді як при «низьких» вона становила 3,02 місяця та 15,98 місяця відповідно. Нових сигналів безпеки виявлено не було.

Передісторія

• Велика незадоволена потреба. Після «радикального» лікування рак підшлункової залози (РПЗ) дуже часто повертається: у деяких дослідженнях приблизно у 60–80% пацієнтів спостерігається рецидив протягом перших 1–2 років. У багатьох випадках рецидив можна виявити за допомогою МРД цтДНК раніше, ніж за допомогою візуалізації — позитивний статус цтДНК послідовно прогнозує швидкий рецидив захворювання та гіршу виживаність.
• Чому саме KRAS? Мутації гена KRAS присутні у >85–90% випадків раку прямої кишки та приблизно у ~50% випадків колоректального раку; у підтипах раку прямої кишки найпоширенішими є G12D (~40–45%) та G12R (~10–17%). Це означає, що таргетування імунної відповіді на ці «публічні» неоантигени потенційно охоплює значну частину пацієнтів.
• Чим вакцина відрізняється від «таблеток KRAS»? Інгібітори KRAS G12C діють лише в рідкісній частині випадків полікарциноми даної хвороби (~1–2%), а для G12D/G12R хімічні інгібітори все ще перебувають на ранній стадії випробувань (наприклад, MRTX1133). Тому стратегія вакцинації — стимулювання Т-клітин до розпізнавання найпоширеніших варіантів KRAS — видається практичною при полікарциномі даної хвороби/колективному раку.
• Вікно застосування – «мінімальна залишкова хвороба ». Логіка полягає в тому, що коли пухлина більше не видно, але цтДНК/біомаркери вказують на сліди хвороби, імунній системі легше «отримати» мікроскопічні ураження. Саме тому в дослідження AMPLIFY-201 були включені пацієнти з MRD+ після місцевого лікування.
• Доставка до лімфатичних вузлів за допомогою «альбумінового ліфтингу». У вакцині ELI-002 антигени пептиду KRAS (G12D/R) та ад'ювант CpG-7909 стають амфіфільними: ліпідні «хвости» чіпляються за альбумін та «доставляють» комплекс до лімфатичних вузлів, де формується потужніша Т-відповідь, ніж у звичайних пептидних вакцинах. Ця платформа («альбуміновий автостоп») була валідована доклінічно та на ранніх фазах.
• Чому «готові», а не персоналізовані? Персоналізовані мРНК-вакцини для полікарциноми простати (PDAC) вже продемонстрували імуногенність, але вимагають індивідуального виробництва для кожного пацієнта та часу. ELI-002 використовує готові «публічні» епітопи KRAS, тому масштабування потенційно простіше та швидше — важливий плюс для ад’ювантної терапії.
• Де зараз знаходиться клініка? Фаза 1 дослідження AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) у Nature Medicine показала високу T-відповідь та її зв'язок з результатами у пацієнтів з полікарциномою прогресуючого раку легень/колірним раком після місцевого лікування. Фаза 1/2 дослідження AMPLIFY-7P (розширена версія з 7 пептидами) триває з рандомізацією проти спостереження.

Що це за вакцина і як вона діє?

ELI-002 2P – це амфіфільні пептидні антигени до мутантного KRAS (G12D, G12R) + амфіфільний ад'ювант CpG-7909. Молекули мають «пришиті» до них ліпідні хвости, які зв'язуються з альбуміном і переносять комплекс від місця ін'єкції до лімфатичних вузлів, де антиген захоплюється дендритними клітинами — саме так формується сильніша відповідь CD4⁺/CD8⁺, ніж у випадку звичайних пептидних вакцин. KRAS є зручною мішенню: драйверні мутації зустрічаються у ≈93% випадків поліпозальної карциноми (PDAC) та ≈50% випадків колоректального раку (CRC), розпізнаються багатьма алелями HLA та рідко «губляться» під час еволюції пухлини.

Дизайн AMPLIFY-201

У дослідженні взяли участь 25 пацієнтів (20 з прогресуючим раком легень та 5 з колоректальним раком) після радикального місцевого лікування, у яких не було ознак пухлини на зображеннях, але залишалася мінімальна залишкова хвороба (МЗХ) – згідно з цДНК та/або онкомаркерами (CA19-9, CEA). Вакцина вводилася у вигляді монотерапії. Станом на дату відсічення (24 вересня 2024 року) медіана спостереження становила 19,7 місяців; візити за протоколом були завершені у серпні 2024 року.

Основні результати

• Імуногенність. У 84% (21/25) пацієнтів спостерігалася специфічна для mKRAS Т-клітинна відповідь; 100% відповіли на дві максимальні дози ад'юванту. 71% індукували як CD4⁺, так і CD8⁺ відповіді; більшість демонструвала цитотоксичний профіль (гранзим B, перфорин) та покращення пам'яті.
• Поріг «ефективної» відповіді. ROC-аналіз виявив поріг збільшення T-відповіді у 9,17 раза (порівняно з вихідним рівнем). У пацієнтів вище порогу медіана радіологічної виживаності без рецидиву не була досягнута порівняно з 3,02 місяцями «нижче порогу» (ВР 0,12; p=0,0002); медіана загальної виживаності не була досягнута порівняно з 15,98 місяцями (ВР 0,23; p=0,0099).
• «Поширення» антигену. Поширення антигену спостерігалося у 67% випадків — поява Т-клітин на окремі пухлинні антигени, які не були включені до вакцини. Це ознака того, що первинна атака на KRAS «підняла» ширший протипухлинний імунітет.
• Безпека: Під час розширеного спостереження не було виявлено нових сигналів токсичності.

Чому це важливо?

Рак підшлункової залози та деякі колоректальні пухлини з мутаціями KRAS погано реагують на імунотерапію та часто рецидивують навіть після «радикального» лікування. Тут показано реалістичну стратегію підтримуючої терапії пацієнтів з MRD⁺: стандартизована вакцина, яка не потребує тривалого виробництва, з чіткою доставкою до лімфатичних вузлів та біомаркером користі (амплітуда T-відповіді ≥9,17×). Це відрізняє ELI-002 від персоналізованих неоантигенних вакцин, які є ефективними, але складними у виробництві.

Чого це не доводить (обмеження)

Це невелике, нерандомізоване дослідження фази 1; деякі пацієнти отримували подальшу терапію, коли біомаркери підвищилися, що могло вплинути на результати. Зв'язок сильної Т-відповіді → клінічної користі є переконливим, але необхідні рандомізовані дослідження фази 2/3, зокрема в поєднанні з хіміо/імунотерапією та для інших варіантів KRAS.

Що далі?

Автори наголошують на потенціалі раннього втручання у вікні MRD та тестування комбінацій (наприклад, контрольних точок) – особливо враховуючи, що деякі пацієнти без радіологічного рецидиву після вакцинації пройшли подальшу терапію. Подальша клінічна програма триває (NCT04853017). Паралельно незалежні експерти закликали до ретельної інтерпретації результатів фази 1 та очікування рандомізованого підтвердження.

Джерело: Nature Medicine, 11 серпня 2025 р. - Вакцина з амфіфілом, специфічна для mKRAS, спрямована на лімфатичні вузли, при раку підшлункової залози та колоректальному раку: остаточні результати дослідження AMPLIFY-201 фази 1.