Рецептори гіркого смаку (TAS2R): нові мішені для лікування астми, передчасних пологів та раку

Рецептори гіркого смаку стосуються не лише язика та «фу, несмачно». Виявляється, що ці сенсори (родина TAS2R) розташовані по всьому тілу — від кишечника та дихальних шляхів до гладких м’язів кровоносних судин — і беруть участь у регуляції імунних реакцій, метаболізму та навіть поділу клітин. Саме тому сьогодні їх серйозно розглядають як нові мішені для лікування нейродегенеративних захворювань, астми, онкології тощо. Такий висновок зроблено у великому огляді, опублікованому в журналі Theranostics.

Чому це важливо?

Той самий молекулярний «сенсор небезпеки» вбудований у ключові бар'єрні органи. Це означає, що ним можна маніпулювати фармакологічно – як прямими агоністами TAS2R, так і «розумними» носіями ліків, що націлені на ці рецептори. Такий підхід одночасно відкриває нові протизапальні, бронходилататорні, токолітичні та протипухлинні стратегії – з ймовірністю цільового впливу та низькою системною токсичністю.

Що це за рецептори і де їх шукати?

TAS2R – це рецептори класу GPCR (сім трансмембранних спіралей); у людини описано близько 25 генів цієї родини. Деякі з них «полігамні» та розпізнають десятки гірких молекул, інші – дуже вибіркові. І, що найважливіше, вони експресуються далеко за межами смакових рецепторів: в кишковому епітелії, дихальних шляхах, яснах тощо.

Слизові оболонки містять спеціальні хіміочутливі клітини (ПКК) та «клітини-пучки», які несуть білки смакової сигналізації: вони розпізнають алергени та мікроби, запускають вроджену імунну відповідь та допомагають регулювати мікробіом та імунну відповідь II типу в кишечнику. Простіше кажучи, це сенсори «бруду та загрози», вбудовані в бар'єри організму.

Що вже було відомо?

• У дихальних шляхах активація TAS2R на гладких м'язах призводить до швидкої передачі сигналів Ca²⁺, відкриття K⁺ каналів та розслаблення бронхів, а на війчастому епітелії - до збільшення циліарного кліренсу та антимікробної дії.
• У слизовій оболонці кишечника та дихальних шляхів пучкові клітини/хемосенсорні клітини, що використовують смакову сигналізацію, запускають вроджену імунну відповідь та регулюють взаємодію з мікробіотою.
• У гладких м'язах матки активація окремих TAS2R блокує надходження Ca²⁺ та пригнічує скорочення.
• У низці пухлин висока експресія певних TAS2R пов'язана з покращеною виживаністю, а їх стимуляція в клітинних/тваринних моделях запускає апоптоз і зменшує міграцію, інвазію, стовбуровість (ознаки CSC) та лікарську стійкість.
• Поліморфізми (наприклад, TAS2R38) пов'язані з мінливістю вродженого імунітету верхніх дихальних шляхів та сприйнятливості до інфекцій, що натякає на персоналізацію.

Що залишилося незрозумілим?

Картина все ще була фрагментарною: різні підтипи TAS2R, різні тканини та моделі демонстрували неоднорідні ефекти. Потрібен був огляд, який би:

1. пов'яже механізми (спільні сигнальні каскади, перехресний зв'язок з MAPK/ERK, Akt, мітохондріальні апоптотичні шляхи, NO/cGMP),
2. порівняти тканинно-специфічні функції (бронхоспазм, токоліз, імуномодуляція, бар'єрні ефекти),
3. об’єднає в одному місці доклінічні терапевтичні галузі (астма/ХОЗЛ, передчасні пологи, онкологія, нейродегенерація) та технології цільової доставки (нанотаргетування підтипів TAS2R).

Навіщо це потрібно клініці: кілька напрямків

Нейродегенерація. У ЦНС хронічне запалення та оксидативний стрес підживлюють загибель нейронів при хворобі Альцгеймера та Паркінсона. Огляд показує, що активація TAS2R може перешкоджати цим сигнальним шляхам; також розглядаються стратегії цілеспрямованої доставки ліків «через» TAS2R. Це все ще є предметом досліджень, але воно набирає обертів.

Передчасні пологи. Дуже незвичайна річ: увімкнення рецепторів гіркоти в міометрії (матковому м'язі) різко розслабляє вже скорочену матку, блокуючи кальцієві сигнали – в експериментах на мишах ефект був сильнішим, ніж у сучасних токолітиків. Ідея полягає у створенні нового класу препаратів для профілактики передчасних пологів, спрямованих на TAS2R.

Онкологія.

• При плоскоклітинному раку голови та шиї агоністи гіркого рецептора через TAS2R збільшують внутрішньоклітинний рівень кальцію, що призводить до мітохондріальної деполяризації, активації каспаз та апоптозу. Вища експресія TAS2R корелювала з кращою виживаністю – потенційним прогностичним маркером та терапевтичною мішенню.
• При аденокарциномі підшлункової залози TAS2R10 «підсолоджує пігулку» хіміотерапії: кофеїн (його ліганд) підвищував чутливість клітин до гемцитабіну та 5-ФУ; механічно, через пригнічення фосфорилювання Akt та експресії насоса лікарської резистентності ABCG2. Існує також прототип цільової доставки: ліпосома, що точніше націлена на TAS2R9, накопичувалася в пухлині та пригнічувала її ріст у мишей.
• При нейробластомі надмірна експресія TAS2R8/10 зменшувала стовбуровість (ознаки CSC), міграцію та інвазію, а також знижувала регуляцію HIF-1α та його метастатичних мішеней.
• При гострому мієлоїдному лейкозі активація TAS2R пригнічувала проліферацію (зупинка G0/G1), вмикала каспази та зменшувала міграцію — додаткові підказки для стратегій лікування.
• При раку молочної залози стимуляція TAS2R4/14 пригнічувала міграцію та проліферацію через каскади MAPK/ERK та G-білків, кандидатів на низькотоксичні мішені.

Чому це перспективно?

Ідея проста: оскільки TAS2R «знають, як» регулювати запалення, метаболізм, тонус гладких м’язів та програми виживання клітин, їх можна контролювати за допомогою гірких лігандів або носіїв ліків, що націлені на специфічні підтипи рецепторів. Це відкриває шлях до протизапальних/бронходилататорних стратегій, протипухлинних стратегій та цілеспрямованої доставки.

Обережний оптимізм

Більшість даних отримано з клітинних та доклінічних моделей; клінічні випробування все ще проводяться рідко. Але широта «розташування» та функцій TAS2R робить його рідкісним прикладом сенсорної системи, яка може стати повноцінним фармакологічним інструментом, від акушерства до онкології. Варто стежити за цим.