Старий препарат, новий імунний трюк: бензтропін «навчає» макрофаги знищувати туберкульоз

Вчені виявили неочікуваний антибактеріальний ефект бензтропіну, препарату, який давно використовується для лікування симптомів хвороби Паркінсона. Він не вбиває туберкульозні бактерії безпосередньо, а перепрограмовує макрофаги хазяїна через гістаміновий H1-рецептор, що робить бактерії менш здатними виживати всередині клітин. У мишей з аерозольним туберкульозом пероральний бензтропін знизив бактеріальне навантаження в легенях до 70%; у моделі шкірних абсцесів, спричинених сальмонелою, місцева ін'єкція зменшила розмір ураження на 71% і зменшила кількість бактерій приблизно на логарифм. Робота опублікована в npj Antimicrobials and Resistance.

Передісторія

У 2023 році ВООЗ зафіксувала близько 8,2 мільйона нових діагнозів та близько 1,25 мільйона смертей — туберкульоз знову є основною інфекційною причиною смерті. Особливу проблему становлять лікарсько-стійкі форми (МЛС/Риф-ТБ), лікування яких є тривалим, токсичним і часто недоступним. Це спонукає до стратегій, що зміцнюють імунітет хазяїна, а не впливають лише на мікобактерії.

• Що таке терапія, спрямована на організм господаря (ТГС) для лікування туберкульозу? Це доповнення до стандартного режиму лікування, спрямовані на клітини господаря: вони посилюють бактерицидні механізми макрофагів, запускають аутофагію/закислення фагосом, пригнічують деструктивне запалення та допомагають відновлювати тканини легень. Їхньою перевагою є нижчий ризик резистентності та вплив на кілька шляхів одночасно. Кандидатами є метформін, статини, іматиніб, вітамін D, НПЗЗ; деякі з них вже пройшли ранні клінічні випробування.
• Макрофаг як «поле бою». M. tuberculosis живе всередині макрофага, блокуючи підкислення фагосом, реакцію активних форм кисню (ROS) та злиття з лізосомами. Існують докази того, що бактерія використовує гістаміновий шлях хазяїна: активація рецептора H1 (HRH1) на макрофагах пригнічує NOX2-залежні ROS та уповільнює підкислення, сприяючи виживанню Mtb (сигналізація GRK2–p38MAPK). Це означає, що блокування HRH1 є логічною мішенню для HDT.
• Чому бензтропін був цікавим. Це старий протипаркінсонічний препарат з антимускариновою та антигістамінною активністю; його профіль дозволяє йому пригнічувати HRH1, і водночас він вже був вивчений на безпеку/фармакокінетику – тобто є кандидатом на перепозиціонування. (Ці властивості описані в фармакологічних довідниках.)
• Чи є прецеденти успішної високодозної терапії (HDT) при туберкульозі? Є сигнали, але картина неоднозначна. Наприклад, у РКД метформін не прискорив стерилізацію мокротиння, але зменшив надмірне запалення та покращив динаміку рентгенівських променів, тобто вплинув на «якість» одужання. Що стосується статинів, є переконливі доклінічні докази (аутофагія через AMPK–mTOR–TFEB), але клінічних доказів поки що мало. Це встановлює реалістичні очікування: HDT не є заміною антибіотиків, а допоміжним засобом з шансом покращити результати.
• Що залишається невирішеним у HDT. Потрібні відповіді щодо дози та способу доставки (чи достатня концентрація в альвеолярних макрофагах), безпеки тривалих курсів, лікарської взаємодії з протитуберкульозними препаратами та належних кінцевих точок (не лише КУО, але й відновлення функції легень та зменшення пошкоджень після перенесеного туберкульозу).
• Який внесок ця нова робота робить у цю галузь? Вона додає механістичний та in vivo аргумент на користь HRH1-спрямованої HDT: вона показує, що фармакологічне пригнічення H1 у макрофагах посилює підкислення фагосом та обмежує ріст Mtb, тоді як пероральний препарат зменшує бактеріальне навантаження в легенях мишей. Це відкриває шлях для: (1) невеликих клінічних випробувань ад'ювантного бензтропіну/його HRH1-селективних аналогів, (2) пошуку біомаркерів відповіді (активність осі HRH1 у моноцитах, кислотність фагосом), (3) ретельної оцінки профілю побічних ефектів з урахуванням антихолінергічного ефекту.

Що саме вони зробили?

• Було проведено високопродуктивний скринінг бібліотеки COVID Box (MMV) макрофагів, інфікованих Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Серед тих, що «влучили в ціль», було кілька відомих препаратів, і бензтропін виділявся тим, що він діяв всередині клітин, але не діяв у бульйоні проти Mtb (до 100 мкМ), тобто це терапія, спрямована на господаря (HDT), що спрямована на механізми господаря.
• Було підтверджено активність бензтропіну в макрофагах людини та миші; IC₅₀ становила ~15 мкМ (THP-1) та 4 мкМ (RAW264.7). Щодо динаміки всередині клітин, препарат діяв бактеріостатично – стримував розмноження Mtb, але не «знищував» його миттєво.
• У мишачій моделі туберкульозу (низькодозована аерозольна інфекція) двотижневий курс бензтропіну (10–20 мг/кг перорально) зменшив КУО легень; доза 20 мг/кг забезпечила зниження приблизно на 70% – що можна порівняти з рифампіцином 10 мг/кг (≈80%). Не було виявлено значного впливу на печінку/селезінку; синергії з рифампіцином у цій моделі також не спостерігалося.
• У моделі абсцесу, спричиненого Salmonella Typhimurium, одноразова місцева ін'єкція бензтропіну (5 мг/кг) зменшила діаметр ураження на 71% та знизила бактеріальне навантаження приблизно на 1 log; клінічні ознаки захворювання також зменшилися.

Як це працює

Ключовим є те, що бензтропін блокує гістаміновий H1-рецептор (HRH1) на макрофагах. При туберкульозі гістамін та HRH1, згідно з даними авторів та попередніми дослідженнями, послаблюють захисні механізми клітини. Якщо HRH1 пригнічується (бензтропіном або класичним антигістамінним препаратом піриламіном, або ген HRH1 CRISPR/siRNA вимкнений), то фагосоми з Mtb сильніше закислюються, і мікобактерія гірше виживає. Таким чином, бензтропін опосередковано зменшує внутрішньоклітинний ріст Mtb – через хазяїна, а не шляхом безпосередньої атаки мікроба.

Чому це важливо?

• Новий клас мішеней. Підходи, спрямовані на господаря (HDT), мають потенціал для зниження резистентності, ніж прямі антибіотики, і можуть покращити стандартні схеми лікування, особливо при мультирезистентному туберкульозі.
• Зміна положення пришвидшує шлях до клініки. Бензтропін відомий з 1950-х років: для нього є дані щодо фармакокінетики та безпеки. У мишей пероральне застосування препарату не давало видимої токсичності у протестованих дозах – це аргумент «на користь» подальших досліджень. (Очікуваний людський еквівалент може бути вищим за звичайні «паркінсонічні» дози – це ще належить перевірити.)
• Не лише туберкульоз. Ефект проти сальмонели при абсцесі свідчить про те, що модуляція HRH1 може допомогти при інших внутрішньоклітинних бактеріальних інфекціях.

Важливі деталі та обмеження

• У бульйонній культурі Mtb бензтропін майже неактивний (до 100 мкМ) – тобто він не є замінником антибіотиків, а кандидатом на додавання (або для особливих клінічних ситуацій), а саме як HDT.
• У мишачій моделі синергії з рифампіцином не спостерігалося, можливо, через дозу, час застосування або органоспецифічність. Це не виключає користі від комбінацій в інших режимах лікування, але вимагає окремого дизайну дослідження.
• Шлях до пацієнта лежить через фармакологію HRH1: необхідно з'ясувати дозозалежність, проникність у тканину легень, профіль побічних ефектів та, ймовірно, розробити HRH1-селективні аналоги бензтропіну з меншим проникненням у ЦНС (для зменшення антихолінергічних/дофамінових ефектів). Автори вже описали перші розробки у структурі-активності.

Що далі?

• Фаза I/IIa: безпека та фармакодинаміка (біомаркери активації макрофагів, кислотність фагосом) у пацієнтів з туберкульозом, варіанти – ад’ювантна терапія до стандартної.
• Біомаркери відповіді: експресія/функція HRH1 у моноцитах/макрофагах, динаміка внутрішньоклітинного бактеріального навантаження на основі транскриптних відбитків.
• Хімія: Генерація HRH1-селективних похідних бензтропіну на основі підказок авторів SAR.

Джерело: Sahile HA та ін. Препарат для лікування хвороби Паркінсона бензтропін має антимікробну активність, спрямовану на хазяїна, що залежить від рецептора гістаміну 1, проти Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 серпня 2025 р. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x