Трансплантація молодого кісткового мозку може скасувати симптоми хвороби Альцгеймера

У нещодавньому дослідженні, опублікованому в Science Advances, команда китайських дослідників використовувала моделі мишей, щоб дослідити можливість омолодження імунної системи за допомогою трансплантації кісткового мозку молодих мишей щоб уповільнити старіння імунітету та потенційно використовувати це як терапевтичну стратегію проти хвороби Альцгеймера.

Все більше досліджень вказує на роль дисфункції імунної системи в патогенезі хвороби Альцгеймера. Було виявлено, що близько 50% генів, пов’язаних із хворобою Альцгеймера, таких як BIN1 (кодує адаптерний білок 1), CD33 (кодує мієлоїдний поверхневий антиген) і рецептор, що експресується на мієлоїдних клітинах 2 (TREM2), беруть участь у процесах імунної системи..

Пов’язане з віком зниження функції імунної системи призводить до зниження виробництва імунних клітин, зменшення різноманітності імунного репертуару та накопичення дисфункціональних імунних клітин — явище, відоме як імунне старіння. Вважається, що імунне старіння є рушієм системного старіння, включаючи старіння мозку, і підвищує сприйнятливість до вікових дегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера. Тому можна припустити, що омолодження імунних клітин може позитивно вплинути на уповільнення прогресування хвороби Альцгеймера.

У цьому дослідженні дослідники використовували дев’ятимісячних трансгенних мишей із хворобою Альцгеймера та трансплантували їм кістковий мозок від молодших (двомісячних) мишей із хворобою Альцгеймера. У контрольній групі мишам трансплантували кістковий мозок від аналогічних дев’ятимісячних мишей.

Дослідники припустили, що гемопоетичні стовбурові клітини, які дають початок периферичним імунним клітинам, у кістковому мозку молодих мишей можуть омолодити старіючі імунні клітини та забезпечити потенційну терапевтичну стратегію проти хвороби Альцгеймера. Мононуклеарні клітини периферичної крові (PBMC) були охарактеризовані для визначення змін у експресії генів клітин периферичного імунітету.

Дослідження показують, що периферичні лімфогематопоетичні клітини відновлюються приблизно через три тижні після трансплантації кісткового мозку. Тому дослідники припустили, що ефект проти хвороби Альцгеймера з’явиться через три тижні, і вони провели поведінкові тести, такі як Y-лабіринт і тести у відкритому полі, щоб оцінити функцію мозку.

PBMCs були проаналізовані, щоб оцінити вплив старого та молодого кісткового мозку на склад імунних клітин у мишей. Було визначено співвідношення В-клітин, Т-хелперів, цитотоксичних Т-клітин, моноцитів, макрофагів, дендритних клітин, нейтрофілів, базофілів і природних клітин-кілерів.

Крім того, для оцінки функції моноцитів було проведено такі тести, як фагоцитоз β-амілоїду та фагоцитоз клітинних залишків. Зрізи мозку евтаназованих мишей фарбували для імунохімічного аналізу та імуногістохімічних тестів. Зрізи головного мозку пофарбували на бляшки амілоїду β та нейродегенерацію на основі нейронального апоптозу та втрати та дегенерації нейритів.

Зрізи головного мозку також використовували для аналізу об’єму мозку та вестерн-блоттингу для виявлення амілоїду β та повного білка-попередника амілоїду. Такі фактори запалення, як інтерлейкін-10, інтерферон-γ і фактор некрозу пухлини-α, оцінювали за допомогою методу імуноферментного аналізу.

Загальну рибонуклеїнову кислоту (РНК), витягнуту з моноцитів, використовували для кількісної полімеразної ланцюгової реакції зворотної транскрипції (qRT-PCR), тоді як мікроглію використовували для секвенування масової РНК. Крім того, протеом плазми оцінювали за допомогою рідинної хроматографії та тандемної мас-спектрометрії.

Дані секвенування РНК на рівні однієї клітини було проаналізовано для визначення типів клітин і диференціальної експресії генів, аналізу регуляторної мережі факторів транскрипції, оцінки клітинної комунікації та збагачення шляхів.

Дослідження виявило, що трансплантація молодого кісткового мозку значно зменшила нейродегенерацію, навантаження амілоїдних бляшок і нейрозапалення, а також покращила поведінкові дефіцити, які спостерігалися на моделі хвороби Альцгеймера у літніх мишей. Підвищення кліренсу амілоїду β також сприяло покращенню церебрального амілоїдозу.

Дані секвенування одноклітинної РНК показали, що експресія різних генів, пов’язаних із хворобою Альцгеймера та старінням, була відновлена в різних типах імунних клітин після трансплантації молодого кісткового мозку. Крім того, після трансплантації кісткового мозку рівні секреторних білків, пов’язані зі старінням, були нижчими.

Дослідники виявили, що серед генів, пов’язаних із старінням, які мають різну експресію, гени ризику хвороби Альцгеймера демонструють найвищу експресію в моноцитах. Оскільки циркулюючі моноцити можуть очищати амілоїд β, пов’язане з віком порушення фагоцитозу амілоїду β моноцитами може прискорити утворення бляшок. Таким чином, омолодження моноцитів разом з іншими імунними клітинами за допомогою трансплантації молодого кісткового мозку є багатообіцяючою терапевтичною стратегією.

На завершення результати дослідження підтверджують ефективність трансплантації молодого кісткового мозку для омолодження старіючих імунних клітин, що призвело до зниження нейродегенерації в мишачій моделі хвороби Альцгеймера. Поліпшення функції моноцитів призвело до збільшення кліренсу амілоїду β та зменшення нейрозапалення.

Дефіцит поведінки, який спостерігався на моделі старіння миші з хворобою Альцгеймера, також покращився після трансплантації кісткового мозку молодих мишей. У сукупності ці результати свідчать про те, що трансплантація молодого кісткового мозку є перспективною стратегією лікування хвороби Альцгеймера.