Молоді трансплантати кісткового мозку можуть обернути симптоми хвороби Альцгеймера

У нещодавньому дослідженні, опублікованому в журналі Science Advances, команда китайських дослідників використовувала моделі на мишах, щоб дослідити можливість омолодження імунної системи шляхом трансплантації кісткового мозку молодих мишей, щоб уповільнити старіння імунітету та потенційно використовувати це як терапевтичну стратегію проти хвороби Альцгеймера.

Все більше досліджень вказують на роль дисфункції імунної системи в патогенезі хвороби Альцгеймера. Було помічено, що близько 50% генів, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, такі як BIN1 (що кодує адапторний білок 1), CD33 (що кодує мієлоїдний поверхневий антиген) та рецептор, що експресується на мієлоїдних клітинах 2 (TREM2), беруть участь у процесах імунної системи.

Вікове зниження імунної функції призводить до зниження вироблення імунних клітин, зменшення різноманітності імунного репертуару та накопичення дисфункціональних імунних клітин, явище, відоме як імунне старіння. Вважається, що імунне старіння є рушійною силою системного старіння, включаючи старіння мозку, та підвищує схильність до вікових дегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера. Тому можливо, що омолодження імунних клітин може позитивно впливати на уповільнення прогресування хвороби Альцгеймера.

У цьому дослідженні вчені використовували дев'ятимісячних трансгенних мишей з хворобою Альцгеймера та пересадили їм кістковий мозок молодших (двомісячних) мишей з хворобою Альцгеймера. У контрольній групі мишам пересадили кістковий мозок аналогічних дев'ятимісячних мишей.

Дослідники висунули гіпотезу, що гемопоетичні стовбурові клітини, які дають початок периферичним імунним клітинам, у кістковому мозку молодих мишей можуть омолоджувати старіючі імунні клітини та забезпечувати потенційну терапевтичну стратегію проти хвороби Альцгеймера. Були охарактеризовані мононуклеарні клітини периферичної крові (PBMC) для визначення змін в експресії генів периферичних імунних клітин.

Дослідження показують, що периферичні лімфогематопоетичні клітини відновлюються приблизно через три тижні після трансплантації кісткового мозку. Тому дослідники висунули гіпотезу, що протиальцгеймерські ефекти будуть очевидними через три тижні, і вони провели поведінкові тести, такі як Y-подібний лабіринт та тести відкритого поля, щоб оцінити функцію мозку.

Для оцінки впливу старого та молодого кісткового мозку на склад імунних клітин у мишей було проаналізовано PBMC. Було визначено співвідношення B-клітин, T-хелперів, цитотоксичних T-клітин, моноцитів, макрофагів, дендритних клітин, нейтрофілів, базофілів та природних клітин-кілерів.

Крім того, для оцінки функції моноцитів були проведені такі тести, як фагоцитоз β-амілоїду та фагоцитоз клітинного дебрису. Зрізи мозку евтаназованих мишей забарвлювали для імунохімічного аналізу та імуногістохімічних тестів. Зрізи мозку забарвлювали на наявність бляшок β-амілоїду та нейродегенерації на основі апоптозу нейронів, втрати та дегенерації нейритів.

Зрізи мозку також використовували для аналізу об'єму мозку та вестерн-блоттингу на наявність амілоїду β та загального білка-попередника амілоїду. Запальні фактори, такі як інтерлейкін-10, інтерферон-γ та фактор некрозу пухлини-α, оцінювали за допомогою імуноферментного аналізу.

Загальну рибонуклеїнову кислоту (РНК), екстраговану з моноцитів, використовували для кількісної полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскрипцією (qRT-PCR), тоді як мікроглію використовували для секвенування РНК у великих кількостях. Крім того, плазмовий протеом оцінювали за допомогою рідинної хроматографії-тандемної мас-спектрометрії.

Дані РНК-секвенування окремих клітин аналізували для ідентифікації типу клітин та диференціальної експресії генів, аналізу регуляторної мережі транскрипційних факторів, оцінки клітинної комунікації та збагачення шляхів.

Дослідження показало, що трансплантація кісткового мозку у молодих людей значно зменшила нейродегенерацію, амілоїдні бляшки та нейрозапалення, а також покращила поведінкові порушення, що спостерігалися у старих моделях мишей з хворобою Альцгеймера. Збільшення кліренсу β-амілоїду також сприяло покращенню церебрального амілоїдозу.

Дані секвенування РНК окремих клітин показали, що експресія різних генів, пов'язаних з хворобою Альцгеймера та старінням, відновлювалася в різних типах імунних клітин після трансплантації молодого кісткового мозку. Більше того, рівень секреторних білків, пов'язаних зі старінням, у крові був нижчим після трансплантації кісткового мозку.

Дослідники виявили, що серед диференційно експресованих генів, пов'язаних зі старінням, гени ризику розвитку хвороби Альцгеймера продемонстрували найвищу експресію в моноцитах. Оскільки циркулюючі моноцити можуть очищати амілоїд β, вікове порушення фагоцитозу амілоїду β моноцитами може прискорити утворення бляшок. Таким чином, омолодження моноцитів разом з іншими імунними клітинами шляхом трансплантації молодого кісткового мозку є перспективною терапевтичною стратегією.

На завершення, результати дослідження підтверджують ефективність трансплантації молодого кісткового мозку в омолодженні старіючих імунних клітин, що призвело до зменшення нейродегенерації в мишачій моделі хвороби Альцгеймера. Покращена функція моноцитів призвела до збільшення кліренсу амілоїду β та зменшення нейрозапалення.

Поведінкові порушення, що спостерігалися у старіючих мишах з хворобою Альцгеймера, також покращилися після трансплантації кісткового мозку від молодих мишей. У сукупності ці результати свідчать про те, що трансплантація кісткового мозку у молодих мишей є перспективною стратегією лікування хвороби Альцгеймера.