Учені створили "хамелеон"-з'єднання для лікування стійких до ліків раків мозку

Нове дослідження вчених Єльського університету описує, як нова хімічна сполука атакує стійкі до ліків пухлини мозку, не пошкоджуючи здорові навколишні тканини.

Дослідження, опубліковане в журналі Американського хімічного товариства, є важливим кроком у розробці так званих «сполук-хамелеонів», які можна було б використовувати для боротьби з низкою небезпечних видів раку.

Гліоми розвиваються приблизно у 6,6 на 100 000 осіб щороку та у 2,94 на 100 000 осіб до 14 років. За винятком метастазів інших видів раку, що досягають центральної нервової системи, гліоми становлять 26% усіх пухлин головного мозку (первинних пухлин головного мозку) та 81% усіх злоякісних пухлин головного мозку.

Протягом десятиліть пацієнтів з гліобластомою лікували препаратом під назвою темозоломід. Однак у більшості пацієнтів протягом року розвивається резистентність до темозоломіду. П'ятирічна виживаність пацієнтів з гліобластомою становить менше 5%.

У 2022 році хімік з Єльського університету Сет Герзон та радіаційний онколог доктор Ранджит Біндра розробили нову стратегію для більш ефективного лікування гліобластом. Вони створили клас протиракових молекул, які називаються сполуками-хамелеонами, що використовують дефект у білку репарації ДНК, відомому як О6-метилгуанін ДНК-метилтрансфераза (MGMT).

Багато ракових клітин, включаючи гліобластоми, не мають білка MGMT. Нові сполуки-хамелеони розроблені для пошкодження ДНК у пухлинних клітинах, яким бракує MGMT.

Сполуки-хамелеони ініціюють пошкодження ДНК, відкладаючи первинні ураження на ДНК, які з часом перетворюються на високотоксичні вторинні ураження, відомі як міжланцюгові зшивки. MGMT захищає ДНК здорових тканин, відновлюючи первинні ураження, перш ніж вони можуть перетворитися на смертельні міжланцюгові зшивки.

У своєму новому дослідженні співавтори Герзон та Біндра зосередилися на своєму провідному хамелеоні, KL-50.

«Ми використали комбінацію досліджень синтетичної хімії та молекулярної біології, щоб з’ясувати молекулярну основу наших попередніх спостережень, а також хімічну кінетику, яка забезпечує унікальну селективність цих сполук», — сказав Герзон, професор хімії імені Мілтона Гарріса в Єльському університеті. «Ми показуємо, що KL-50 унікальний тим, що утворює зшивки ДНК лише в пухлинах з дефектною репарацією ДНК. Він щадить здорові тканини».

Джерело: Журнал Американського хімічного товариства (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Це суттєва різниця, зазначають дослідники. Було розроблено низку інших протиракових сполук, які запускають міжланцюгові зшивки, але вони не є селективними для пухлинних клітин, що обмежує їхню корисність.

Дослідники зазначили, що секрет успіху KL-50 полягає в його визначенні часу. KL-50 утворює міжланцюгові зшивки повільніше, ніж інші зшивачі. Ця затримка дає здоровим клітинам достатньо часу для використання MGMT для запобігання утворенню зшивок.

«Цей унікальний профіль свідчить про його потенціал для лікування гліобластоми, стійкої до ліків, – галузі з великою незадоволеною потребою в клініці», – сказав Біндра, професор терапевтичної радіології імені Гарві та Кейт Кушинг у Медичній школі Єльського університету. Біндра також є науковим директором Центру пухлин головного мозку родини Ченеверт у лікарні Сміло.

Герзон і Біндра заявили, що їхнє дослідження підкреслює важливість врахування швидкості хімічної модифікації ДНК та біохімічного відновлення ДНК. Вони вважають, що можуть використовувати цю стратегію для розробки методів лікування інших видів раку, які містять специфічні дефекти відновлення ДНК, пов'язані з пухлиною.