Білки в крові можуть попереджати про рак більш ніж за сім років до діагностики

У нещодавньому дослідженні, опублікованому в Nature Communications, британські дослідники вивчили зв’язок між 1463 білками плазми та 19 типами раку, використовуючи спостереження та генетичні підходи в учасників із Біобанк Великобританії. Вони виявили 618 зв’язків між білком і раком і 317 біомаркерів раку, включаючи 107 випадків, виявлених за сім років до діагностики раку.

Білки відіграють ключову роль у більшості біологічних процесів, включаючи розвиток раку, і деякі з них є відомими факторами ризику або біомаркерами раку. Хоча попередні дослідження ідентифікували окремі білки, пов’язані з раком, нові методи мультиплексної протеоміки дозволяють одночасно оцінювати білки у великому масштабі, особливо ті, які залишаються невивченими в контексті ризику раку.

Проспективні дослідження стикаються з проблемами через плутанину та упередженість, але генетичні варіації, що впливають на рівень білка, надають додаткові докази. Генетичні предиктори, особливо cis-pQTL (локуси кількісних ознак білків), забезпечують надійні докази зв’язку між білками та раком. Інтеграція спостережних і генетичних підходів збільшує ймовірність виявлення білків, які можуть бути причинно пов’язані з розвитком і прогресуванням раку.

Цей комбінований метод допомагає краще зрозуміти біологію раку, визначити терапевтичні цілі та виявити діагностичні біомаркери. Таким чином, у цьому дослідженні дослідники використовували інтегровану мультиомічну стратегію, яка поєднує проспективний когортний і екзомний аналізи, щоб ідентифікувати білки, потенційно залучені в етіологію раку.

У дослідженні використовувалися дані Біобанку Великобританії, проспективна когорта з 44 645 дорослих (після виключення) віком від 39 до 73 років із середнім періодом спостереження 12 років. Учасники завершили оцінювання, яке включало анкетування, антропометричні вимірювання та збір зразків крові. Зразки плазми аналізували за допомогою Olink Proximity Extension Assay для кількісного визначення 1463 білків. Дані про реєстрацію раку та смерть були отримані шляхом зв’язку з національними реєстрами. Дані секвенування екзомів використовували для вивчення генетичних зв’язків із рівнями білка.

Результати та обговорення Спостережні аналізи показали 4921 випадок раку із середнім віком 66,9 року. Було виявлено, що люди, у яких розвинувся рак, мають вищий вік, вищий рівень залежності та сімейну історію раку порівняно з загальною вибіркою аналізу. Жінки, хворі на рак, мали менше дітей, ранній початок менструації, вищий рівень постменопаузального статусу, використовували замісну гормональну терапію та не використовували оральні контрацептиви.

Загалом 371 білок продемонстрував суттєвий зв’язок із ризиком принаймні одного типу раку, що призвело до 618 зв’язків між білками та раком. З цих асоціацій 304 були пов’язані з білками, збагаченими експресією мРНК у тканинах-кандидатах раку або клітинах походження. Більшість зв’язків було виявлено для білків, пов’язаних із гематологічним раком, із високою експресією мРНК у В-клітинах або Т-клітинах, але асоціації також були виявлені з білками з високою експресією мРНК у різних інших тканинах, таких як печінка, нирки, мозок, шлунок, легені, товста кишка, стравохід і ендометрій.

Гематологічні злоякісні пухлини, включаючи неходжкінську лімфому (НХЛ), дифузну великоклітинну В-клітинну неходжкінську лімфому (DLB-клітинну неходжкінську лімфому), лейкемію та множинну мієлому, становлять більше половини виявлених асоціацій.

Значні асоціації включали TNFRSF13B і SLAMF7 з ризиком множинної мієломи, PDCD1 і TNFRSF9 з ризиком НХЛ, а також FCER2 і FCRL2 з ризиком лейкемії. Крім того, було виявлено зв’язок із раком печінки (наприклад, IGFBP7 та IGFBP3), раком нирки (наприклад, HAVCR1 та ESM1), раком легенів (наприклад, WFDC2 та CEACAM5), раком стравоходу (наприклад, REG4 та ST6GAL1), колоректальним раком ( наприклад, AREG і GDF15), рак шлунка (наприклад, ANXA10 і TFF1), рак молочної залози (наприклад, STC2 і CRLF1), рак простати (наприклад, GP2, TSPAN1 і FLT3LG), рак ендометрію (наприклад, CHRDL2, KLK4 і WFIKKN1) і рак яєчників ( наприклад DKK4 і WFDC2).

З раком підшлункової залози, щитовидної залози, меланоми або раком губи та порожнини рота виявлено менше зв’язків. Аналіз шляху показав, що адаптивна імунна відповідь може відігравати певну роль у гематологічних ракових захворюваннях. Мінімальна неоднорідність була виявлена після стратифікації асоціацій за статтю.

Загалом 107 асоціацій білка та раку залишалися значущими через сім років після забору крові, і генетичний аналіз підтвердив 29 із них. Крім того, чотири асоціації були підтверджені як довгостроковими даними (>7 років), так і аналізами, що включають цис-pQTL і генетичні оцінки протеїнів екзом (exGS): НХЛ асоціювалася з CD74 і TNFRSF1B, лейкемія з ADAM8, а рак легенів з SFTPA2. Результати виявили 38 білків, пов’язаних із ризиком раку, які також є мішенями для схвалених на даний момент препаратів, що вказує на їх потенційне терапевтичне використання для зниження ризику раку.

Хоча це найбільше когортне дослідження, що вивчає циркулюючі білки та рак, аналіз був обмежений базовими рівнями білка, що могло призвести до недооцінки ризиків через регресійне зміщення до середнього. Потужність також була обмежена для рідкісних видів раку та недостатньо представлених груп населення, що вимагало подальших досліджень у різних когортах.

На завершення дослідження виявило кілька зв’язків між білками крові та ризиком раку, багато з яких було виявлено за сім років до діагностики раку. Генетичний аналіз підтвердив їх потенційну роль у розвитку раку. Крім того, результати можуть допомогти визначити білки, які можуть сприяти ранньому виявленню стадій раку у людей із групи ризику, пропонуючи багатообіцяючі біомаркери для ранньої діагностики та покращення результатів для пацієнтів.