Дослідження пов'язує білок, що секретується кровоносними судинами, з лікарсько-стійким раком

Рак є однією з провідних причин смерті у всьому світі. Одна з головних причин, чому рак є таким смертельним захворюванням, полягає в здатності ракових клітин ставати стійкими до ліків.

Після десятиліть медичних досліджень вчені дійшли висновку, що злоякісні пухлини часто містять особливу популяцію клітин, які називаються раковими стовбуровими клітинами (РСК). Як і нормальні стовбурові клітини, РСК можуть самовідтворюватися та диференціюватися в різні типи клітин у пухлині, відіграючи важливу роль не лише в рості та метастазуванні пухлини, але й у розвитку стійкості до ліків.

На жаль, розробка методів лікування, безпосередньо спрямованих на РСК, виявилася складною, враховуючи їхню здатність адаптуватися та розмножуватися. Тому деякі дослідники звернули свою увагу на кровоносні судини в пухлинній тканині.

Протягом останніх кількох років вчені виявили, що певні субпопуляції ендотеліальних клітин (клітин, що вистилають кровоносні судини) секретують ангіокринні фактори, які регулюють проліферацію та дозрівання стовбурових клітин. Розуміння того, які клітини виробляють ці фактори та які їхні функції в мікросередовищі пухлини, може, у свою чергу, призвести до розробки нових методів лікування раку.

На цьому тлі дослідницька група з Японії, до складу якої входили професор Хіроясу Кідоя та доктор Юміко Хаясі з кафедри інтегративної судинної біології факультету медичних наук Університету Фукуї, провела дослідження секретованого білка 1, пов'язаного з завитками (Sfrp1), ангіокринного фактора, щоб з'ясувати його роль у пухлинних тканинах.

Їхні результати були опубліковані онлайн в журналі In Vitro Cellular & Developmental Biology.

«Хоча кровоносні судини зазвичай розглядаються лише як шляхи для кисню та поживних речовин, наше дослідження зосередилося на зовсім іншій функції кровоносних судин, а саме на виробленні ангіокринних факторів. Ми провели це дослідження з ідеєю, що ангіокринні фактори також можуть бути задіяні в прогресії пухлини, і прагнули з'ясувати, чи впливає Sfrp1 на підтримку РСК та пухлинної тканини загалом», – пояснює професор Кідоя.

Щоб прояснити ці питання, дослідники створили мишей з нокаутом Sfrp1 (Sfrp1-KO) за допомогою редагування генів CRISPR-Cas9. Потім вони пересадили пухлини раку легень мишам Sfrp1-KO та мишам дикого типу та спостерігали за ефектами Sfrp1 (або його відсутністю) за допомогою стандартних методів, таких як імуногістохімічне фарбування, проточна цитометрія та кількісний аналіз генетичної експресії.

Початкові експерименти показали, що Sfrp1 продукується невеликою підмножиною судинних ендотеліальних клітин у пухлинній тканині, і що його присутність важлива для росту пухлини. Ріст пухлини був пригнічений у мишей Sfrp1-KO, а трансплантовані пухлинні клітини з надмірною експресією Sfrp1 призвели до швидшого росту пухлини.

Цікаво, що дослідники виявили, що пухлини, яким бракує Sfrp1, не здатні підтримувати значну популяцію РСК на пізніх стадіях росту пухлини, незважаючи на те, що ці пухлини мають вищий початковий відсоток РСК. Це відкриття є особливо важливим, оскільки воно вказує на одну з біологічних ролей Sfrp1 у мікросередовищі пухлини та його участь у патології раку.

«Деякі РСК у пухлинних тканинах перебувають у стані зупинки клітинної проліферації, і їхня присутність сприяє росту пухлини та стійкості до протипухлинних препаратів», – пояснює професор Кідоя. «Наші результати показують, що Sfrp1 може регулювати самовідтворення РСК та тимчасовий злоякісний ріст, а також підтримувати стан спокою».

Подальші результати показали, що Sfrp1 не впливає на структуру кровоносних судин у пухлині, що свідчить про те, що спостережуваний вплив на ріст пухлини не пов'язаний з судинною системою. Натомість, аналіз генетичної експресії показав, що Sfrp1 сприяє підтримці CSC, модулюючи добре збережений сигнальний шлях Wnt (еволюційно збережений шлях, який регулює важливі аспекти визначення долі клітин, міграції клітин та органогенезу під час ембріонального розвитку).

Загалом, нові знання, надані цим дослідженням, можуть прокласти шлях для розробки нових методів лікування раку, спрямованих на механізми, що допомагають підтримувати РСК.

«Вплив на спеціалізовані судинні ендотеліальні клітини, що беруть участь у виробленні ангіокринних факторів, може допомогти порушити нішу CSC, слугуючи потенційним підходом до пригнічення росту пухлини з мінімальними побічними ефектами», – підсумовує професор Кідоя.

«Я вважаю, що це може призвести до розробки методів лікування пацієнтів з важколікуваним раком, пухлини якого стійкі до протипухлинних препаратів, а також до терапевтичних засобів для придушення рецидивів та метастазування раку».

Подальші дослідження, засновані на цих висновках, стануть кроком до ефективного лікування раку, стійкого до ліків.