Дослідження виявило пов’язані біологічні шляхи, що викликають запалення шкіри при псоріазі

Нове дослідження виявило біологічний шлях — набір пов’язаних реакцій в організмі, — який призводить до запалення, яке спостерігається при шкірному захворюванні псоріаз. Автори дослідження кажуть, що ці висновки можуть сприяти покращенню лікування всіх запальних захворювань шкіри, включаючи атопічний і алергічний дерматит, а також різновид фурункула під назвою пустульозний гідраденіт.

Запалення є природною реакцією організму на подразнення та інфекцію, але якщо його не контролювати, воно може призвести до червонуватих, лускатих та сверблячих уражень, характерних для цих захворювань шкіри.

Провідні дослідники з Нью-Йоркського університету Langone Health виявили, що шлях інтерлейкіну-17 (IL-17), активність якого блокується наявними протизапальними препаратами, активує білок під назвою фактор 1-альфа, індукований гіпоксією (HIF-1- альфа) при псоріазі. Дослідники кажуть, що давно відомо, що IL-17 активний у запаленні, але роль HIF-1alpha досі була неясна.

Команда також виявила, що HIF-1 альфа дозволяє запаленим клітинам шкіри активніше розщеплювати цукор для отримання енергії, підтримуючи їхній метаболізм і призводячи до виробництва побічного продукту під назвою лактат. Коли запальні Т-клітини споживають лактат, він запускає вироблення IL-17, посилюючи запалення.

Результати показали, що у зразках тканини шкіри людей з псоріазом показники активності генів навколо IL-17 і HIF-1-альфа були подібними, що свідчить про те, що ці фактори пов’язані. Експерименти на мишах, у яких був індукований псоріаз, показали, що подальше лікування експериментальним препаратом BAY-87-2243, який блокує дію HIF-1-альфа, усуває запальні ураження шкіри.

Крім того, зразки шкіри 10 пацієнтів, які успішно лікувалися протизапальним препаратом етанерцепт, показали зниження активності як IL-17, так і HIF-1alpha, що вказує на те, що блокування IL-17 також блокує HIF-1alpha. Альфа.

«Наші результати вказують на те, що активація HIF-1alpha є ключовим фактором метаболічної дисфункції, яка спостерігається при псоріазі, і що її дія запускається IL-17, іншою ключовою сигнальною молекулою запалення», — сказав провідний автор дослідження Шруті Найк, доктор філософії., доцент Медичної школи імені Гроссмана при Нью-Йоркському університеті, кафедри патології та медицини, а також кафедри дерматології Рональда О. Перельмана.

Були проведені додаткові експерименти на зразках шкіри п’яти пацієнтів із псоріазом, здорову та запалену шкіру яких окремо обробляли або BAY-87-2243, або наявною комбінацією місцевих препаратів (кальципотрієну та бетаметазону дипропіонату).

Потім дослідники порівняли відмінності в активності запальних генів як міру впливу та виявили, що інгібітор HIF-1-альфа має більший вплив, ніж існуючі місцеві препарати. Зокрема, зразки шкіри, які відповіли на терапію HIF-1alpha, мали 2698 диференційовано експресованих генів, тоді як зразки, оброблені стандартною терапією, мали 147 диференційовано експресованих генів.

Генетичний аналіз зразків шкіри ще 24 пацієнтів із псоріазом, які отримували блокатор IL-17A секукінумаб, показав лише зниження, а не підвищення активності HIF-1 альфа-пов’язаних генів порівняно з активністю HIF-1 гени -альфа у дев'яти здорових пацієнтів без псоріазу. Дослідники вважають, що це вказує на те, що блокування дії HIF-1-альфа залежить від блокування IL-17.

Додаткові експерименти на мишах показали, що блокування поглинання цукру (глюкози) шкірою сповільнює розвиток псоріатичної хвороби шляхом обмеження метаболізму глюкози, або гліколізу. Кількість запальних Т-клітин і рівні IL-17 зменшилися. Було також виявлено, що рівні лактату, основного побічного продукту гліколізу, у культурах клітин псоріатичної шкіри знизилися після впливу препарату, що пригнічує гліколіз, 2-DG.

Безпосереднє націлювання на виробництво лактату у мишей із псоріазом за допомогою крему для шкіри, що містить лактатдегідрогеназу, яка розщеплює лактат, також уповільнило прогресування захворювання в шкірі зі зменшенням кількості запальних гамма-дельта Т-клітин і зниженням активності IL-17. Показано, що гамма-дельта Т-клітини поглинають лактат і використовують його для виробництва IL-17.

«Наші результати свідчать про те, що блокування дії HIF-1alpha або його гліколітичної метаболічної підтримки може бути ефективною терапією для стримування запалення», — додав Найк, який також є заступником директора Центру аутоімунітету імені Джудіт і Стюарта Колтона при Нью-Йоркському університеті в Лангоні..

p>

«Докази зниження регуляції HIF-1alpha або його пригнічення також можуть служити біомаркером або молекулярною ознакою того, що інші протизапальні методи лікування працюють», — сказав д-р Хосе В. Шер, співавтор дослідження та асистент кафедри медицини медичного факультету. Гроссмана в Нью-Йоркському університеті.

Шер, який також є директором Центру псоріатичного артриту та Центру аутоімунітету Джудіт і Стюарта Колтона при Нью-Йоркському університеті в Лангоні, каже, що команда планує розробити експериментальні препарати, які можуть блокувати вплив HIF-1 альфа і лактату на шкіру "до кінця". Порочне коло запалення, спричиненого IL-17, у шкірних захворюваннях значно розширює можливості для терапевтичних варіантів."

Nike підкреслює, що хоча багато доступних методів лікування псоріазу, включаючи стероїди та імуносупресивні препарати, зменшують запалення та симптоми, вони не виліковують хворобу. Вона сказала, що необхідні додаткові експерименти, щоб з’ясувати, який експериментальний препарат найкраще пригнічує HIF-1alpha, перш ніж можна буде розпочати клінічні випробування. Найк і провідні співавтори дослідження Іпсіта Субудхі та Пьотр Конєчний подали заявку на отримання патенту (номер заявки США 63/540 794) на терапію запальних захворювань шкіри на основі їхньої роботи з пригнічення HIF-1alpha.

За оцінками, більше 8 мільйонів американців і 125 мільйонів людей у всьому світі страждають від псоріазу. Цей стан однаково вражає як чоловіків, так і жінок.

Результати були опубліковані в журналі Immunity.