Створено перший людський міні-мозок із функціональним гематоенцефалічним бар’єром

Нове дослідження, проведене командою під керівництвом експертів із Cincinnati Children's, дозволило створити перший у світі міні-людський мозок із повністю функціональним гематоенцефалічним бар’єром (ГЕБ).

Цей значний прорив, опублікований у журналі Cell Stem Cell, обіцяє прискорити розуміння та покращити лікування широкого спектру захворювань мозку, включаючи інсульт, цереброваскулярні захворювання, рак мозку, хвороба Альцгеймера, хвороба Хантінгтона, хвороба Паркінсона та інші нейродегенеративні стани.

«Відсутність автентичної людської моделі BBB була основною перешкодою у вивченні неврологічних захворювань», — сказав провідний автор дослідження доктор Зіюань Го.

Наш прорив включає генерацію людських органоїдів BBB із плюрипотентних стовбурових клітин людини, імітуючи людський нервово-судинний розвиток, щоб створити точне уявлення про бар’єр у зростаючій функціонуючій тканині мозку. Це важливий прогрес, оскільки моделі тварин, які ми зараз використовуємо не точно відображають розвиток мозку людини та функціональність BBB."

Що таке гематоенцефалічний бар'єр?

На відміну від решти нашого тіла, кровоносні судини мозку мають додатковий шар щільно упакованих клітин, які різко обмежують розмір молекул, які можуть переходити з кровотоку в центральну нервову систему (ЦНС).

Правильно функціонуючий бар’єр підтримує здоров’я мозку, запобігаючи проникненню шкідливих речовин, одночасно дозволяючи життєво важливим поживним речовинам досягати мозку. Однак цей самий бар’єр також заважає багатьом потенційно корисним лікам досягти мозку. Крім того, деякі неврологічні розлади виникають або погіршуються, коли ГЕБ не формується належним чином або починає руйнуватися.

Значні відмінності між мозком людини та тварини призвели до того, що багато нових багатообіцяючих ліків, розроблених на тваринних моделях, згодом не дають належного результату під час випробувань на людях.

"Тепер завдяки біоінженерії стовбурових клітин ми розробили інноваційну платформу на основі людських стовбурових клітин, яка дозволяє нам вивчати складні механізми, які керують функцією та дисфункцією ГЕБ. Це надає безпрецедентні можливості для відкриття нових ліків і терапевтичних втручань, - каже Го.

Подолання давньої проблеми

Дослідницькі групи в усьому світі змагаються за розробку органоїдів мозку — крихітних зростаючих тривимірних структур, які імітують ранні стадії формування мозку. На відміну від клітин, вирощених у плоскому лабораторному посуді, клітини органоїдів пов’язані між собою. Вони самоорганізовуються в сферичні форми та «спілкуються» між собою, як це роблять клітини людини під час ембріонального розвитку.

Cincinnati Children's є лідером у розробці інших типів органоїдів, у тому числі перших у світі функціональних органоїдів кишечника, шлунку та стравоходу. Але досі жоден дослідницький центр не зміг створити мозковий органоїд, який містить спеціальний бар’єрний шар, який міститься в кровоносних судинах людського мозку.

Ми називаємо їх новими моделями "ВВВ асамблеїди"

Дослідницька група назвала свою нову модель «асамблеїдами BBB». Їхня назва відображає досягнення, завдяки яким цей прорив став можливим. Ці ассембелоїди поєднують два різних типи органоїдів: органоїди мозку, які копіюють тканину мозку людини, і органоїди кровоносних судин, які імітують судинні структури.

Процес поєднання почався з органоїдів мозку діаметром 3-4 міліметри та органоїдів кровоносних судин діаметром близько 1 міліметра. Приблизно протягом місяця ці окремі структури злилися в одну сферу діаметром трохи більше 4 міліметрів (приблизно 1/8 дюйма, або розміром із насіння кунжуту).

Опис зображення: процес злиття двох типів органоїдів для створення органоїда людського мозку, який включає гематоенцефалічний бар’єр. Авторство: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Ці інтегровані органоїди повторюють багато складних нервово-судинних взаємодій, які спостерігаються в мозку людини, але вони не є повними моделями мозку. Наприклад, тканина не містить імунних клітин і не має зв’язку з рештою нервової системи організму.

Дослідницькі групи Cincinnati Children's досягли інших успіхів у злитті та шаруванні органоїдів із різних типів клітин для створення складніших «органоїдів наступного покоління». Ці досягнення допомогли інформувати про нову роботу зі створення органоїдів мозку.

Важливо зауважити, що асамблеїди BBB можна вирощувати з використанням нейротипових стовбурових клітин людини або стовбурових клітин людей із певними захворюваннями мозку, таким чином відображаючи варіанти генів та інші стани, які можуть призвести до дисфункції гематоенцефалічного бар’єру. p>

Початкове підтвердження концепції

Щоб продемонструвати потенційну корисність нових асамблеїдів, дослідницька група використала лінію стовбурових клітин, отриману пацієнтом, для створення асамблеїдів, які точно повторювали ключові особливості рідкісного захворювання мозку, яке називається церебрально-кавернозною мальформацією.

Це генетичне захворювання, що характеризується порушенням цілісності гематоенцефалічного бар’єру, призводить до утворення скупчень аномальних кровоносних судин у мозку, які часто нагадують малину. Цей розлад значно підвищує ризик інсульту.

«Наша модель точно відтворила фенотип хвороби, забезпечивши нове уявлення про молекулярну та клітинну патологію цереброваскулярних захворювань», — каже Го.

Потенційні застосування

Співавтори бачать багато потенційних застосувань для ассембелоїдів BBB:

• Персоналізований скринінг ліків: асамблеїди BBB, отримані пацієнтом, можуть служити аватарами для адаптації терапії для пацієнтів на основі їхніх унікальних генетичних і молекулярних профілів.
• Моделювання захворювань: низці нервово-судинних розладів, у тому числі рідкісних і генетично складних станів, бракує хороших модельних систем для дослідження. Успіх у створенні вузлів BBB може прискорити розробку моделей тканин людського мозку для більшої кількості умов.
• Відкриття високопродуктивних ліків: розширення виробництва асамблеїдів може дозволити точніше та швидше проаналізувати, чи можуть потенційні ліки для мозку ефективно проникати через BBB.
• Випробування токсинів у навколишньому середовищі: часто базуючись на моделях тварин, ассембелоїди BBB можуть допомогти оцінити токсичний вплив забруднювачів навколишнього середовища, фармацевтичних препаратів та інших хімічних сполук.
• Розробка імунотерапії: досліджуючи роль ГЕБ у нейрозапальних і нейродегенеративних захворюваннях, нові асембелоїди можуть підтримувати доставку імунної терапії в мозок.
• Біоінженерія та дослідження біоматеріалів. Біомедичні інженери та матеріалознавці можуть скористатися перевагами лабораторної моделі BBB для тестування нових біоматеріалів, засобів доставки ліків і стратегій тканинної інженерії.

«Загалом ассембелоїди BBB представляють собою революційну технологію, яка має широкі наслідки для нейронауки, відкриття ліків і персоналізованої медицини», — каже Гуо.