Бактеріальні причини невиношування вагітності

Окрім вірусної інфекції, значну роль у перериванні вагітності відіграють бактеріальна інфекція та бактеріально-вірусні асоціації.

В останні роки опубліковані дослідження, які показують роль порушень нормальної мікрофлори статевих шляхів у передчасному перериванні вагітності. При спорадичному перериванні інфекція є основною причиною втрати, особливо у другому та третьому триместрах вагітності. Хоріоамніоніт зазвичай є результатом висхідної інфекції, яка більш типова для другого триместру вагітності. Інфекція може безпосередньо впливати на плід, і, можливо, зумовлена активацією прозапальних цитокінів, які мають цитотоксичну дію. Втрата вагітності може бути пов'язана з гіпертермією, підвищеним рівнем простагландинів та передчасним розривом плодового міхура через мікробні протеази.

Що стосується звичного невиношування вагітності, роль інфекції викликає багато суперечливих питань, і багато хто вважає, що інфекція при звичному невиношуванні не відіграє такої ролі, як при спорадичному невиношуванні. Однак, в останні роки багато досліджень показали важливу роль інфекції у звичному невиношуванні вагітності.

Бактеріальний вагіноз виявляється майже у половини жінок зі звичним невиношуванням вагітності інфекційного походження.

Хламідійна інфекція, за даними багатьох дослідників, виявляється у 57,1% та 51,6% жінок з невиношуванням вагітності відповідно. Запропоновано скринінгове обстеження жінок, які планують вагітність, на наявність хламідій. На думку деяких авторів, дія хламідій здійснюється через запальні цитокіни. Однак більшість дослідників вважають, що хламідійна інфекція частіше зустрічається у пацієнток з безпліддям, ніж з невиношуванням вагітності.

За даними багатьох авторів, стрептокок групи В часто асоціюється із затримкою розвитку плода та періодично виявляється в посівах шийки матки у 15-40% вагітних жінок. Інфекція може призвести до передчасного розриву плодових оболонок, передчасних пологів, хоріоамніоніту та бактеріального післяпологового ендометриту. Захворювання новонароджених зустрічаються у 1-2% інфікованих матерів. У новонароджених, особливо недоношених, розвиваються захворювання, спричинені стрептококом групи В – пневмонія, менінгіт, сепсис, які протікають дуже важко.

На думку більшості дослідників, невиношування вагітності характеризується не моноінфекцією, а комбінованою урогенітальною інфекцією, яка часто протікає в субклінічній формі, що ускладнює її виявлення.

З метою з'ясування ролі умовно-патогенних мікроорганізмів у генезі невиношування вагітності нами спільно з мікробіологічною лабораторією було проведено широкий спектр видової ідентифікації мікроорганізмів (представників умовно-патогенних видів сапрофітів, патогенів) вагінального мікроценозу, шийки матки та ендометрію поза вагітністю у трьох групах жінок: зі звичним невиношуванням вагітності чітко інфекційного генезу (хоріоамніоніт, ендометрит, інфікований плід), з вагітністю, що не розвивається, без явних ознак інфекції та у здорових фертильних жінок.

Мікробіологічні дослідження зіскрібків ендометрію у жінок трьох груп показали, що безсимптомна персистенція мікроорганізмів в ендометрії була виявлена у 67,7% жінок з інфекційним генезом невиношування вагітності, у 20% жінок з вагітністю, що не розвивалася в анамнезі, і не була виявлена в контролі. В ендометрії було виявлено понад 20 видів умовно-патогенних мікроорганізмів. Всього було виділено 129 штамів, включаючи облігатні анаероби, які становили 61,4% (бактероїди, еубактерії, пептострептококи тощо), мікроаерофіли - 31,8% (переважали генітальні мікоплазми та дифтероїди) та факультативні анаероби - 6,8% (стрептококи групи D, B, епідермальний стафілокок). Лише у 7 жінок були монокультури, тоді як у решти були асоціації 2-6 видів мікроорганізмів. Кількісна оцінка росту мікроорганізмів показала, що масивне обсіменіння (10³ ^- 10⁶ ^КУО /мл) ендометрію відбулося лише у 6 з 50 жінок з позитивними результатами посіву ендометрію. У всіх цих жінок були аеробно-анаеробні асоціації та мікоплазми з переважанням коліформних бактерій або стрептококів групи D. Ці пацієнтки мали найбільш обтяжений анамнез щодо кількості спонтанних викиднів. У решти жінок кількість мікрофлори в ендометрії була в межах 10² ^- 5x10⁶ ^КУО /мл гомогенату ендометрію.

Було визначено чіткий зв'язок між наявністю мікроорганізмів в ендометрії та морфологічними змінами в структурі ендометрію. Гістологічна верифікація діагнозу «хронічний ендометрит» була проведена при виявленні інфільтратів, що складаються переважно з лімфоцитів, плазматичних клітин, а також гістоцитів та нейтрофілів, у стромі ендометрію, отриманій у I фазі менструального циклу, що узгоджується з даними літератури. Гістологічні ознаки хронічного запального процесу були виявлені у 73,1% обстежених жінок основної групи та у 30,8% жінок порівняльної групи та не були виявлені у жінок контрольної групи.

При порівнянні результатів паралельного гістологічного та мікробіологічного дослідження ендометрію, отриманих у першій фазі менструального циклу, було виявлено, що у випадках виділення мікроорганізмів з ендометрію гістологічні ознаки запалення виявлені у 86,7% випадків. Водночас, при гістологічному діагнозі хронічного ендометриту, стерильні культури ендометрію виявлені у 31,6% жінок. Ці результати свідчать, з одного боку, про провідну роль умовно-патогенних мікроорганізмів у персистенції запального процесу в ендометрії, а з іншого боку, про неповне виявлення нами збудників хронічного ендометриту, перш за все, очевидно, зумовлене вірусною та хламідійною етіологією, оскільки приблизно 1/3 верифікованих гістологічних діагнозів хронічного ендометриту не були підтверджені виділенням збудника.

Крім того, було виявлено, що за умови персистенції мікроорганізмів в ендометрії у 70% жінок спостерігалися прояви дисбактеріозу в мікроценозі піхви. Водночас у групі жінок зі стерильними посівами ендометрію склад мікроценозу піхви відповідав критеріям норми у переважної більшості пацієнток (73,3%).

Дисбіотичні прояви у вагінальному мікроценозі полягають у різкому зменшенні кількості лактофлори, переважанні таких мікроорганізмів, як гарднерела, бактероїди, фузобактерії, вібріони, тобто у цій групі жінок у вагінальній мікрофлорі переважав облігатний анаеробний компонент, тоді як у групі жінок зі стерильними культурами ендометрію провідним компонентом у вагінальному мікроценозі були лактобактерії.

Що стосується мікрофлори цервікального каналу, то стерильні посіви виділень зустрічалися відносно рідко в обох групах (у 8% та 37,8% жінок в основній та порівняльній групах, але статистично достовірно рідше в основній групі жінок). У випадках виявлення росту мікроорганізмів у цервікальному слизу у жінок основної групи, асоціації кількох видів бактерій зустрічаються значно частіше. Такі провідні збудники гнійно-запальних процесів, як ешерихії, ентерококи, генітальні мікоплазми та облігатні анаероби (бактероїди, пептострептококи), виявляються в 4 рази частіше в цервікальному каналі жінок з персистенцією мікроорганізмів в ендометрії. Гарднерели, мобілункуси, клостридії були виявлені в цервікальному каналі лише у пацієнток з персистенцією мікроорганізмів в ендометрії.

Розвиток дисбіотичних процесів у мікроценозі нижніх відділів статевих шляхів є провідною патогенетичною ланкою в механізмі висхідної інфекції ендометрію, особливо у пацієнток з істміко-цервікальною недостатністю. Враховуючи, що склад вагінального мікроценозу є гормонально залежним станом, зниження рівня резистентності вагінальної колонізації може бути пов'язане з гормональною недостатністю, що мало місце у більшості наших пацієнток.

Недавні дослідження показали, що місцевий імунітет змінюється на тлі хронічного ендометриту. Якщо в ендометрії здорових жінок поза вагітністю B-, T-, NK-клітини, макрофаги представлені в незначній кількості, то при хронічному ендометриті відбувається різка активація клітинних і гуморальних запальних реакцій на локальному рівні. Це виражається у збільшенні лейкоцитарної інфільтрації ендометрію, кількості T-лімфоцитів, NK-клітин, макрофагів, у різкому підвищенні титрів IgM, IgA, IgG. Активація місцевих імунних реакцій може призвести до порушення плацентації, інвазії та розвитку хоріона і, зрештою, до переривання вагітності, якщо вона відбувається на тлі хронічного ендометриту.

Тривала вірусно-бактеріальна інфекція може призвести до зміни антигенної структури інфікованих клітин за рахунок власне інфікованих антигенів, що входять до структури поверхневих мембран, та утворення нових клітинних антигенів, що визначаються клітинним геномом. У цьому випадку розвивається імунна відповідь на гетерогенізовані аутоантигени, що призводить до появи аутоантитіл, що, з одного боку, має руйнівний вплив на клітини самого організму, але, з іншого боку, є захисною реакцією, спрямованою на підтримку гомеостазу. Аутоімунні реакції, вірусно-бактеріальна колонізація ендометрію є одними з найпоширеніших етіологічних факторів, що спричиняють розвиток хронічної форми ДВЗ-синдрому.

У разі настання вагітності аутоімунні реакції та активація інфекції можуть призвести до розвитку дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, виникнення локальних мікротромбозів у зоні плацентації з утворенням інфарктів з подальшим відшаруванням плаценти.

Таким чином, хронічна змішана вірусно-бактеріальна інфекція у пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності, тривалий час персистуючи в організмі та залишаючись безсимптомною, призводить до активації систем гемостазу та імунітету на місцевому рівні, які безпосередньо беруть участь у процесах загибелі та відторгнення плодового яйця.

В умовах хронічного ендометриту під час гестаційного процесу імунна система, еволюційно визначена на розпізнавання та елімінацію чужорідних антигенів, може спричинити неадекватну реакцію організму матері на розвиток вагітності.

Недавні дослідження показали, що у понад 60% жінок зі звичним невиношуванням вагітності клітини крові (лімфокіни та моноцити) після інкубації з трофобластичними клітинами in vitro продукують розчинні фактори, які мають токсичний вплив на процеси розвитку ембріона та трофобласта. У жінок з незмінною репродуктивною функцією та у яких викидні були спричинені генетичними або анатомічними причинами, це явище не виявляється. Біохімічні дослідження виявили, що ембріотоксичні властивості належать цитокінам, що продукуються CD4+ клітинами 1 типу та, зокрема, інтерферону.

Система інтерферонів сформувалася у філогенезі одночасно з імунною системою, але вона відрізняється від останньої. Якщо імунна система спрямована на підтримку сталості білкового середовища організму, її функція полягає в розпізнаванні та знищенні чужорідних субстратів, що проникли в організм, включаючи віруси та бактерії, то інтерферон захищає організм від поширення чужорідної генетичної інформації та власний генетичний матеріал від руйнівного впливу. На відміну від імунної системи, система інтерферонів не має спеціалізованих органів та клітин. Вона існує в кожній клітині, оскільки кожна клітина може бути інфікована та повинна мати систему розпізнавання та знищення чужорідної генетичної інформації, включаючи вірусні нуклеїнові кислоти.

Залежно від джерела продукування, інтерферони поділяються на

• Тип I – неімунний (сюди входять α-ІФН та β-ІФН). Цей тип інтерферону виробляється всіма ядерними клітинами, включаючи неімунокомпетентні;
• II тип – імунний – γ-IFN – його продукція є функцією імунокомпетентних клітин і реалізується в процесі імунної відповіді.

Кожен тип інтерферону має свій власний ген. Гени інтерферонів локалізовані на хромосомах 21 та 5. У нормі вони знаходяться в репресованому стані, і для їх активації необхідна індукція. ІФН, що секретується в результаті індукції, вивільняється клітинами в кров або навколишню міжклітинну рідину. Спочатку вважалося, що основна біологічна роль інтерферону полягає в його здатності створювати стан імунітету до вірусної інфекції. Наразі встановлено, що дія інтерферонів набагато ширша. Вони активують клітинний імунітет, посилюючи цитотоксичність природних кілерів, фагоцитоз, презентацію антигену та експресію антигенів гістосумісності, активацію моноцитів та макрофагів тощо. Противірусний ефект інтерферону пов'язаний з індукцією ним синтезу двох ферментів всередині клітини - протеїнкінази та 2-5' олігоаденілатсинтетази. Ці два ферменти відповідають за індукцію та підтримку стану імунітету до вірусної інфекції.

Хоча система інтерферонів не запобігає проникненню вірусної частинки в організм, вона різко обмежує її поширення. Водночас антипроліферативний та імуномодулюючий вплив інтерферону може зробити значний внесок у реалізацію противірусного ефекту інтерферону. Система інтерферонів може блокувати проліферацію клітин, інфікованих вірусом, і одночасно налаштовувати майже всі ланки імунної системи на ліквідацію збудника. Саме так пов'язана взаємодія імунної системи та системи інтерферонів. У цьому випадку інтерферон є першою лінією захисту від вірусу, а імунна система вступає в гру трохи пізніше. Залежно від дози інтерферону, він впливає на вироблення антитіл В-клітинами. Процес утворення антитіл регулюється Т-хелперами. Т-хелпери, залежно від антигенів основного комплексу гістосумісності, що експресуються на них, поділяються на два підтипи Th1 та Th2. Цитокіни, до яких належить γ-ІФН, пригнічують утворення антитіл. Усі типи інтерферонів стимулюють практично всі функції макрофагів та сприяють функціональній активності NK-клітин, які здійснюють неспецифічний та антигензалежний лізис клітин, інфікованих вірусом.

Під час фізіологічної вагітності відбувається складна перебудова системи інтерферонів залежно від терміну вагітності. У 1-му триместрі ряд авторів відзначають активацію інтерферогенезу з подальшим його зниженням у 2-му та 3-му триместрах. Під час вагітності інтерферон виробляється не тільки клітинами крові матері, а й клітинами та тканинами плодового походження. За своїми фізичними та біологічними властивостями трофобластний інтерферон належить до IFN-α та визначається в крові матері та плода. У 1-му триместрі трофобласт виробляє в 5-6 разів більше інтерферону, ніж у 3-му триместрі. Під впливом вірусів трофобласт виділяє суміш інтерферонів.

Одна з функцій інтерферону під час вагітності полягає у запобіганні трансплацентарному поширенню вірусної інфекції. Під час вірусної інфекції рівень інтерферону підвищується як у крові матері, так і у плода.

Інший патогенетичний механізм противірусної активності трофобластного інтерферону пов'язаний з його здатністю індукувати експресію антигенів I класу головного комплексу гістосумісності на трофобласті. Це призводить до підвищення активності клітин, що беруть участь у взаємодії з вірусами: цитотоксичних Т-клітин, макрофагів, NK-клітин і таким чином до активації локальних запальних змін, за допомогою яких запобігається поширенню вірусної інфекції від матері до плоду. Однак надмірна активація запальних цитокінів, включаючи інтерферони, великою дозою інфекції може призвести до розвитку імунних реакцій, спрямованих на елімінацію збудника з одночасним порушенням нормального розвитку та функції трофобласта та плаценти.

Останнім часом інтерферон-γ розглядається як цитотоксичний фактор у жінок зі звичним невиношуванням вагітності. Відомо, що нормальний інтерфероновий статус характеризується низьким вмістом у сироватці крові (>4 Од/мл) та вираженою здатністю лейкоцитів та лімфоцитів продукувати ці білки у відповідь на індуктори. За нормальних умов усі типи інтерферону синтезуються в певному пропорційному співвідношенні. Диспропорція у виробленні різних типів інтерферону може призвести до розвитку патологічного процесу. Гострі вірусні інфекції призводять до різкого підвищення рівня інтерферону в сироватці крові, при цьому одночасно активуються інтерферонзалежні внутрішньоклітинні противірусні механізми. У первинному епізоді генітального герпесу швидкість активації системи інтерферону в противірусному захисті недостатньо висока, щоб уповільнити поширення вірусу. Це, очевидно, може бути однією з причин хронізації цього захворювання.

При рецидивуючих вірусних інфекціях спостерігається пригнічення процесів інтерфероногенезу, що виражається у фонових показниках сироваткового інтерферону в поєднанні з різко пригніченою здатністю лімфоцитів та лейкоцитів продукувати α-, β- та γ-інтерферон. Такий стан інтерферонової системи називається інтерферонодефіцитним.

При змішаній хронічній вірусній інфекції статус ІФН характеризується практично повною відсутністю здатності лейкоцитів продукувати γ-ІФН.

При аутоімунних захворюваннях стан імунної системи та інтерферону найчастіше характеризується наявністю зворотних кореляцій: при нормальному або навіть підвищеному рівні функціонування імунної системи відзначається пригнічення інтерферогенезу.

Таким чином, як аутоімунні патології, так і хронічні вірусні захворювання характеризуються глибоким пригніченням інтерферонгенезу – станом інтерферону дефіциту. Різниця між ними полягає лише в протилежній динаміці сироваткового інтерферону: при аутоімунних станах останній підвищений, при хронічних змішаних вірусних інфекціях він залишається в межах фонових значень.

Ступінь пригнічення продукції інтерферону вказує на тяжкість хронічного процесу та необхідність адекватної терапії з урахуванням виявлених змін параметрів ІФН-статусу.

Як зазначалося вище, Т-хелпери поділяються на два типи залежно від експресованих антигенів головного комплексу гістосумісності, а також від типу секретованих цитокінів: Th1 та Th2. ТМ-клітини секретують IL-2, TNF-β, IFN-γ, які стимулюють процеси клітинного імунітету. Th2-клітини секретують il-4, il-5, il-10, які пригнічують реакції клітинного імунітету та сприяють індукції синтезу антитіл. Під час нормально розвивається вагітності, починаючи з ранніх термінів, у крові переважають Th2-цитокіни – регуляторні. Вони секретуються фетоплацентарним комплексом протягом усіх трьох триместрів і одночасно визначаються як у децидуальній тканині, так і в клітинах плаценти. Th1-цитокіни (IFN-γ та il-2) синтезуються в незначних кількостях порівняно з кількістю цитокінів у першому триместрі та ледве визначаються у другому та третьому триместрах. Th1- та Th2-цитокіни перебувають в антагоністичних відносинах. Це пояснює наявність високого рівня Th2 під час нормальної вагітності. Вважається, що цитокіни Th2 блокують клітинні імунні відповіді, сприяють розвитку та інвазії трофобластів, а також стимулюють стеоїдогенез (прогестерон, ХГЛ). Одночасна присутність невеликої кількості γ-ІФН необхідна для обмеження інвазії трофобластів.

У разі клінічної загрози викидня цитокіновий профіль змінюється в бік переважання γ-ІФН та il-2, з мінімальним вмістом H-4 та il-10. Більшість Т-хелперів в ендометрії жінок зі звичним викиднем належать до Th1-типу. Цей варіант цитокінової відповіді супроводжується продукцією il-2, γ-ІФН, і ця відповідь не залежить від віку чи кількості попередніх вагітностей.

Прозапальні цитокіни активують цитотоксичні властивості NK-клітин та фагоцитарну активність макрофагів, які у підвищеній кількості містяться в ендометрії та децидуальній тканині пацієнток із хронічним ендометритом і можуть мати прямий шкідливий вплив на трофобласт. Відомо, що Th1-цитокіни пригнічують синтез хоріонічного гонадотропіну людини. Загалом, процеси, що індукують прозапальні цитокіни, пригнічують і, зрештою, можуть зупинити розвиток вагітності на ранніх стадіях, тим самим беручи участь у патогенезі звичного невиношування вагітності.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]