Імунологічні причини невиношування вагітності

Протягом декількох десятиліть з виникненням нових методичних можливостей в імунології, проблеми імунологічних взаємовідносин мати-плід приділяється найпильніша увага. У літературі обговорювалися численні теорії імунологічної толерантності при вагітності, але це питання остаточно не вирішене. Не зупиняючись на цьому, надзвичайно важливий аспект вагітності, спробуємо підсумувати дані літератури та наші власні щодо імунологічних аспектів невиношування вагітності.

Серед імунологічних аспектів розрізняють аутоімунні і аллоіммунние.

Аутоімунні реакції спрямовані проти власних тканин матері, а плід страждає вдруге, або від реакції материнського організму на аутоантитіла, або від ідентичності антигенів, на які у матері виникли аутоантитіла. Прикладом таких аутоімунних взаємодій є тромбоцитопенія новонароджених, дифузно-токсичний зоб, міастенія, системний червоний вовчак та інші аутоімунні захворювання і стани, при яких несприятливий акушерський анамнез на багато років передує розвитку клініки аутоімунного захворювання. Прикладом такого аутоімунного стану є антифосфоліпідний синдром, при якому в крові визначаються антитіла до фосфоліпідів (АФА), що перешкоджають фосфолипид-залежною коагуляції, без пригнічення активності специфічних коагуляційних факторів. Патогенетичне дію АФА пов'язано з розвитком повторних, тромбоемболічних станів.

Прикладом аллоіммунних впливів можуть служити гемолітична хвороба новонароджених в зв'язку з Rh- або АВО-сенсибілізацією, або з сенсибілізацією до інших еритроцитарних антигенів Kell, Duffy, Pp і ін. Іншим прикладом аллоіммунних порушень є переривання вагітності внаслідок того, що мати не може виробити антитіла, захищають плід від її імунної агресії, внаслідок сумісності подружжя за системою HLA

З усіх цих питань є величезна література, але положення одних авторів відкидаються даними інших дослідників. Рандомізовані дослідження по значимості тих чи інших імунологічних аспектів невиношування і різних варіантів терапії практично відсутні.

Особливості імунного статусу у пацієнток зі звичним невиношуванням

З огляду на дані вірусологічного і бактеріологічного обстеження створюється враження, що така персистенція пов'язана з особливостями в системі імунітету у цього контингенту хворих. Надзвичайно багато досліджень на цю тему, але однозначних результатів практично немає.

Сумарна оцінка абсолютних показників клітинного імунітету у жінок зі звичним невиношуванням і персистентной змішаної вірусною інфекцією не виявила достовірних відмінностей цих показників від нормативних.

При більш детальної індивідуальній оцінці показників клітинної ланки імунітету виявлені зміни практично у кожної жінки. Загальна кількість CD3 + відповідало нормальному рівню тільки у 20%, у 50% воно було зниженим, а у 30% - підвищеним. Майже у всіх жінок було змінено кількість CD4 +: у 47,5% - зменшено, а у 50% - збільшено. У 57,5% жінок CD8 + було зниженим, у 20% достовірно підвищеним, а у 22,5% відповідало нормативним параметрам. В результаті зазначених змін у 30% жінок імунорегуляторний індекс (співвідношення CD4 + / CD8 +) був підвищений і склав 2,06 + 0,08, а у 60% був знижений і склав 1,56 + 0,03 і лише у 10% жінок був в межах норми. Вміст природних кілерів CD16 + було в межах норми тільки у 15% жінок, значно зниженим у 50% і підвищеним у 35%. Кількість В-лімфоцитів СD19 + було зниженим у 45%, підвищеним у 42,5% жінок зі звичним невиношуванням.

Таким чином, при дослідженні клітинної ланки імунітету у всіх жінок зі звичним невиношуванням виявлені зміни клітинної ланки імунітету в бік зниження всіх показників.

При порівняльному аналізі результатів дослідження відносних показників субпопуляцій лімфоцитів виявлено більш значні зміни, ніж в попередній групі. Виявлено статистично достовірне зниження вмісту CD3 +. Імунорегуляторні субпопуляції CD4 + .CD8 +, їх сумарне значення було в межах норми, як і в контрольній групі. Однак при зіставленні їх один з одним було видно достовірне зниження відносного вмісту Т-хелперів і Т-супресорів у жінок зі звичним невиношуванням. Імунорегуляторний індекс був в межах норми. Відносний вміст природних кілерів (CD16 +) в цілому у жінок зі звичним невиношуванням було вище нормативних даних. Зміст В-лімфоцитів було в межах норми.

Таким чином, структурний аналіз субпопуляційного складу лімфоцитів периферичної крові показав відхилення від норми більш ніж у 50% жінок в сторону зниження вмісту Т-лімфоцитів, Т-хелперів і Т-супресорів і підвищення вмісту природних кілерів практично у половини жінок досліджуваної групи.

Дослідження гуморального імунітету не виявили будь-яких відмінностей від нормативних параметрів. Виявлені зміни імунних процесів на системному рівні в цілому можна охарактеризувати як ознаки помірно вираженого вторинного імунодефіциту.

З вищевикладеного стає зрозумілим, що системні зміни в клітинному і гуморального ланках імунної системи не можуть бути розцінені як визначальні чинники, що впливають на перебіг гестаційного процесу та його результат. Виникає необхідність пошуку нових більш чутливих тестів, ніж показники субпопуляційного складу лімфоцитів, які могли б стати маркерами функціонального стану клітин імунної системи. У регуляції запальної відповіді, в тому числі хронічного, грають центральну роль медіатори міжклітинних взаємодій - цитокіни.

Серед імунологічних причин невиношування вагітності в останні роки виділяють активацію CD19 + 5 + клітин, основне призначення яких пов'язане з продукцією аутоантитіл до гормонів, які мають найважливіше значення для нормального розвитку вагітності: естрадіолу, прогестерону, хоріонічного гонадотропіну.

Нормальний рівень клітин CD19 ⁺ 5 ⁺ складає від 2 до 10%. Рівень понад 10% вважається патологічним. При патологічної активації CD19 + 5 + внаслідок збільшеного змісту аутоантитіл до гормонів у пацієнток відзначається недостатність лютеїнової фази, неадекватна реакція на стимуляцію овуляції, синдром «резистентних яєчників», передчасне «старіння» яєчників і передчасна менопауза. Крім безпосереднього впливу на перераховані гормони при патологічної активності цих клітин спостерігається недостатність підготовчих до імплантації реакцій в ендометрії і децидуальної тканини. Це виражається в децидуальної запаленні і некрозі, в порушенні утворення фибриноида і надмірному відкладення фібрину. Відзначається при вагітності повільний приріст лХГ, пошкодження жовткового мішка, субхоріальние гематоми.

Більше 20 років відповідно до програми ВООЗ проводилися дослідження, спрямовані на створення прийнятною контрацептивної вакцини на основі лХГ. Для успішного створення вакцини необхідно було вирішити проблеми, пов'язані з низькою імуногенність молекули хоріонічного гонадотропіну і високою перехресної реагіруемостью з молекулами ЛГ, ТТГ, ФСГ. В даний час описано два механізми дії вакцини на основі лХГ. По-перше, зв'язування антитіл з хоріонічним гонадотропіном призводить до порушення взаємодії гормону з рецептором, що веде до регресії жовтого тіла і до експульсіі бластоцисти. По-друге, антитіла до хоріонічного гонадотропіну здатні посилювати антителозависимую цитотоксичность Т-лімфоцитів, спрямовану на клітини трофобласта, які продукують хоріонічний гонадотропін. Однак вакцина до хоріонічного гонадотропіну була визнана малоефективною в зв'язку з перехресним реагуванням з гонадотропними гормонами і в першу чергу з ЛГ. Була спроба створення вакцини на основі вироблення антитіл до бета-субодиниці хоріонічного гонадотропіну, що визначає унікальну біологічну активність і імунологічну специфічність цього гормону. Ефективність вакцини на основі лХГ досить висока. За даними TalwarG. І співавт. (1994), при титрі антитіл до хоріонічного гонадотропіну більше 50 нг / мл в 1224 циклах була відзначена тільки одна вагітність. Фертильність відновлювалася при титрі антитіл нижче 35 нг / мл. Однак вакцина не знайшла вживання, так як для підтримки певного титру антитіл необхідно вводити хоріонічний гонадотропін 3-5 разів на рік; необхідний практично щомісячний контроль за рівнем титру антитіл; повідомляється про перехресне розвитку гіпотиреозу при тривалому застосуванні вакцини, за рахунок перехресної реакції лХГ і ТТГ, про аутоімунної агресії проти клітин, що містять рецептори до хоріонічного гонадотропіну в яєчниках, фаллопієвих трубах. Дані про перебіг вагітності після використання вакцини в дослідах на тваринах і у жінок дуже нечисленні і суперечливі.

Антитіла до хоріонічного гонадотропіну виявляли при використанні гонадотропінів при лікуванні безпліддя і в програмах ЕКЗ. За даними Sokol R. І співавт. (1980), при проведенні 3-х курсів лікування препаратами з хоріонічним гонадотропіном було встановлено розвиток резистентності до проведеної терапії. При цьому були виявлені антитіла, які мають велику тропність до хоріонічного гонадотропіну, ЛГ і меншу до ФСГ. Baunstein G. І співавт., (1983) після використання менопаузального гонадотропіну і лХГ для лікування безпліддя в сироватці жінок виявили антитіла з низькою афінності та високу специфічність по відношенню до хоріонічного гонадотропіну. Було висловлено припущення, що дані антитіла можуть призводити до субклиническим абортам, що маскується у вигляді безпліддя неясного генезу.

За даними Pala А. І співавт. (1988), протягом декількох місяців після самовільного викидня визначали антитіла до хоріонічного гонадотропіну. У дослідженні відзначено, що антитіла до хоріонічного гонадотропіну можуть перешкоджати утворенню ХГЧ-рецепторного комплексу і блокувати його біологічний ефект. За даними Tulppala M. І співавт. (1992), антитіла до хоріонічного гонадотропіну виявляються після абортів - мимовільних і штучних. Автори відзначають, що ці антитіла не інгібувати додаванням лХГ, а при штучної сенсибілізації вакциною антитіла инактивируются при додаванні лХГ; крім того вони вважають, що наявність антитіл до хоріонічного гонадотропіну необов'язково призводить до викидня.

[1], [2], [3],