Імунологічні причини невиношування вагітності

Протягом кількох десятиліть, з появою нових методологічних можливостей в імунології, проблема імунологічних взаємозв'язків матері та плоду отримала найпильнішу увагу. У літературі обговорювалися численні теорії імунологічної толерантності під час вагітності, але це питання не було остаточно вирішено. Не зупиняючись на цьому надзвичайно важливому аспекті вагітності, спробуємо узагальнити літературні дані та власні щодо імунологічних аспектів невиношування вагітності.

Серед імунологічних аспектів розрізняють аутоімунні та алоімунні.

Аутоімунні реакції спрямовані проти власних тканин матері, а плід страждає вторинно, або від реакції матері на аутоантитіла, або від ідентичності антигенів, до яких у матері виробилися аутоантитіла. Прикладами таких аутоімунних взаємодій є транзиторна тромбоцитопенія новонароджених, дифузний токсичний зоб, міастенія, системний червоний вовчак та інші аутоімунні захворювання та стани, при яких несприятливий акушерський анамнез передує розвитку клінічної картини аутоімунного захворювання на багато років. Прикладом такого аутоімунного стану є антифосфоліпідний синдром, при якому в крові виявляються антитіла до фосфоліпідів (АФК), що запобігають фосфоліпідзалежному згортанню крові, не пригнічуючи активність специфічних факторів згортання крові. Патогенетичний вплив АФК пов'язаний з розвитком повторних тромбоемболічних станів.

Прикладом алоімунних ефектів може бути гемолітична хвороба новонароджених, спричинена сенсибілізацією до резус-фактора або системи АВО, або сенсибілізацією до інших еритроцитарних антигенів Келла, Даффі, Pp тощо. Іншим прикладом алоімунних порушень є переривання вагітності через те, що мати не може виробляти антитіла, що захищають плід від її імунної агресії, через сумісність подружжя за системою HLA.

Існує величезна література з усіх цих питань, але позиції деяких авторів спростовуються даними інших дослідників. Рандомізовані дослідження щодо значення певних імунологічних аспектів невиношування вагітності та різних варіантів лікування практично відсутні.

Особливості імунного статусу у пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності

Беручи до уваги дані вірусологічного та бактеріологічного дослідження, складається враження, що така стійкість пов'язана з особливостями імунної системи у цього контингенту пацієнтів. Існує надзвичайно велика кількість досліджень на цю тему, але однозначних результатів практично немає.

Загальна оцінка абсолютних показників клітинного імунітету у жінок зі звичним невиношуванням вагітності та персистуючою змішаною вірусною інфекцією не виявила суттєвих відмінностей між цими показниками та нормативними.

Більш детальна індивідуальна оцінка показників клітинного імунітету виявила зміни майже у кожної жінки. Загальний рівень CD3+ відповідав нормальному рівню лише у 20%, у 50% був знижений, а у 30% – підвищений. Майже у всіх жінок спостерігалися зміни рівня CD4+: у 47,5% він був знижений, а у 50% – підвищений. У 57,5% жінок рівень CD8+ був знижений, у 20% – значно підвищений, а у 22,5% відповідав стандартним параметрам. В результаті цих змін у 30% жінок імунорегуляторний індекс (співвідношення CD4+/CD8+) був підвищений і становив 2,06+0,08, у 60% – знижений і становив 1,56+0,03, і лише у 10% жінок він був у межах норми. Вміст природних кілерів CD16+ був у межах норми лише у 15% жінок, значно знижений у 50% та підвищений у 35%. Кількість B-лімфоцитів CD19+ була знижена у 45% та підвищена у 42,5% жінок зі звичним невиношуванням вагітності.

Таким чином, при вивченні клітинної ланки імунітету у всіх жінок зі звичним невиношуванням вагітності виявлені зміни клітинної ланки імунітету в бік зниження всіх показників.

Порівняльний аналіз результатів дослідження відносних показників субпопуляцій лімфоцитів виявив більш суттєві зміни, ніж у попередній групі. Виявлено статистично значуще зниження вмісту CD3+. Імунорегуляторні субпопуляції CD4+, CD8+, їх загальне значення було в межах норми, як і в контрольній групі. Однак, при порівнянні їх між собою, спостерігалося значне зниження відносного вмісту Т-хелперів та Т-супресорів у жінок зі звичним невиношуванням вагітності. Імунорегуляторний індекс був у межах норми. Відносний вміст природних кілерів (CD16+) у жінок зі звичним невиношуванням вагітності загалом був вищим за нормативні дані. Вміст В-лімфоцитів був у межах норми.

Таким чином, структурний аналіз субпопуляційного складу лімфоцитів периферичної крові показав відхилення від норми у понад 50% жінок у бік зниження вмісту Т-лімфоцитів, Т-хелперів та Т-супресорів та збільшення вмісту природних кілерів майже у половини жінок досліджуваної групи.

Дослідження гуморального імунітету не виявили жодних відмінностей від нормативних показників. Виявлені зміни імунних процесів на системному рівні можна загалом охарактеризувати як ознаки помірного вторинного імунодефіциту.

З вищесказаного стає зрозумілим, що системні зміни в клітинних та гуморальних ланках імунної системи не можна розглядати як визначальні фактори, що впливають на перебіг процесу гестації та його результат. Існує потреба в пошуку нових, більш чутливих тестів, ніж показники субпопуляційного складу лімфоцитів, які могли б стати маркерами функціонального стану клітин імунної системи. У регуляції запальної реакції, включаючи хронічну, центральну роль відіграють медіатори міжклітинних взаємодій – цитокіни.

Серед імунологічних причин невиношування вагітності останніми роками виділяється активація CD19+5+ клітин, основне призначення яких пов'язане з виробленням аутоантитіл до гормонів, необхідних для нормального розвитку вагітності: естрадіолу, прогестерону, хоріонічного гонадотропіну людини.

Нормальний рівень клітин CD19 ⁺ 5 ⁺ становить від 2 до 10%. Рівень вище 10% вважається патологічним. У разі патологічної активації CD19+5+ через підвищений вміст аутоантитіл до гормонів, у пацієнток спостерігається дефіцит лютеїнової фази, неадекватна відповідь на стимуляцію овуляції, синдром «резистентних яєчників», передчасне «старіння» яєчників та передчасна менопауза. Окрім прямого впливу на перераховані гормони, патологічна активність цих клітин супроводжується недостатніми реакціями в ендометрії та децидуальній тканині, що готує до імплантації. Це виражається в децидуальному запаленні та некрозі, порушенні утворення фібриноїдів та надмірному відкладенні фібрину. Під час вагітності спостерігається повільне підвищення рівня хоріонічного гонадотропіну, пошкодження жовткового мішка, субхоріальні гематоми.

Протягом понад 20 років відповідно до програми ВООЗ проводилися дослідження щодо створення прийнятної контрацептивної вакцини на основі хоріонічного гонадотропіну людини. Для успішного створення вакцини необхідно було вирішити проблеми, пов'язані з низькою імуногенністю молекули хоріонічного гонадотропіну людини та високою перехресною реактивністю з молекулами ЛГ, ТТГ та ФСГ. Наразі описано два механізми дії вакцини на основі хоріонічного гонадотропіну людини. По-перше, зв'язування антитіл з хоріонічним гонадотропіном людини порушує взаємодію гормону з рецептором, що призводить до регресії жовтого тіла та вигнання бластоцисти. По-друге, антитіла до хоріонічного гонадотропіну людини здатні посилювати антитілозалежну цитотоксичність Т-лімфоцитів, спрямовану на клітини трофобласту, що продукують хоріонічний гонадотропін людини. Однак вакцина до хоріонічного гонадотропіну людини була визнана неефективною через перехресну реакцію з гонадотропними гормонами, насамперед з ЛГ. Була зроблена спроба створити вакцину на основі вироблення антитіл до бета-субодиниці хоріонічного гонадотропіну людини, що визначає унікальну біологічну активність та імунологічну специфічність цього гормону. Ефективність вакцини на основі хоріонічного гонадотропіну людини досить висока. За даними Talwar G. et al. (1994), при титрі антитіл до хоріонічного гонадотропіну людини понад 50 нг/мл відзначено лише одну вагітність за 1224 цикли. Фертильність відновлювалася при титрі антитіл нижче 35 нг/мл. Однак вакцина не знайшла застосування, оскільки для підтримки певного титру антитіл хоріонічний гонадотропін людини необхідно вводити 3-5 разів на рік; необхідний майже щомісячний контроль титру антитіл; є повідомлення про перехресний розвиток гіпотиреозу при тривалому застосуванні вакцини, що зумовлено перехресною реакцією хоріонічного гонадотропіну та ТТГ, аутоімунною агресією проти клітин, що містять рецептори до хоріонічного гонадотропіну в яєчниках та фаллопієвих трубах. Дані про перебіг вагітності після застосування вакцини в експериментах на тваринах та у жінок дуже нечисленні та суперечливі.

Антитіла до хоріонічного гонадотропіну людини були виявлені при використанні гонадотропінів у лікуванні безпліддя та в програмах ЕКЗ. За даними Сокола Р. та ін. (1980), резистентність до терапії була встановлена протягом 3 курсів лікування препаратами, що містять хоріонічний гонадотропін людини. У цьому випадку були виявлені антитіла, які мали високу спорідненість до хоріонічного гонадотропіну людини, ЛГ, та нижчу спорідненість до ФСГ. Баунштейн Г. та ін. (1983) виявили антитіла з низькою спорідненістю та високою специфічністю до хоріонічного гонадотропіну людини в сироватці крові жінок після використання менопаузального гонадотропіну та хоріонічного гонадотропіну людини для лікування безпліддя. Було висловлено припущення, що ці антитіла можуть призводити до субклінічних абортів, які маскуються під безпліддя невідомого генезу.

За даними Pala A. et al. (1988), антитіла до хоріонічного гонадотропіну людини виявлялися протягом кількох місяців після спонтанного викидня. У дослідженні зазначалося, що антитіла до хоріонічного гонадотропіну людини можуть перешкоджати утворенню комплексу рецептора ХГЛ та блокувати його біологічний ефект. За даними Tulppala M. et al. (1992), антитіла до хоріонічного гонадотропіну людини виявляються після абортів, як спонтанних, так і штучних. Автори зазначають, що ці антитіла не пригнічувалися додаванням хоріонічного гонадотропіну людини, і що при штучній сенсибілізації вакциною антитіла інактивуються додаванням хоріонічного гонадотропіну людини; вони також вважають, що наявність антитіл до хоріонічного гонадотропіну людини не обов'язково призводить до викидня.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]