Генетичне тестування під час вагітності: кому воно показано і що воно дає?

Мета генетичного тестування — надати майбутнім батькам чітку оцінку ймовірності вроджених аномалій та, за необхідності, отримати точний діагноз плода. Методи скринінгу вказують на ризик, тоді як діагностичні методи підтверджують або виключають захворювання. Вкрай важливо заздалегідь обговорити обмеження кожного тесту та зрозуміти, що жоден скринінг не є тим самим, що й діагноз. ACOG наголошує, що тестування має бути усвідомленим та добровільним. [1]

Сучасний підхід рекомендує обговорювати як скринінгові, так і діагностичні варіанти з усіма вагітними жінками, незалежно від віку та основного ризику. Це забезпечує рівний доступ до технологій та дозволяє розробити індивідуальний план тестування. Пацієнтки мають право відмовитися від будь-якого тесту після консультації. [2]

На практиці рекомендується обрати єдиний, послідовний підхід до скринінгу, а не поєднувати кілька незалежних схем, щоб уникнути збільшення рівня хибнопозитивних результатів та створення суперечливих висновків. Це особливо важливо при поєднанні біохімічних алгоритмів та аналізу вільної фетальної ДНК з материнської крові. [3]

Важливо усвідомлювати «залишковий ризик» навіть за негативного результату скринінгу. Негативний результат знижує ймовірність захворювання, але не виключає його повністю; величина залишкового ризику залежить від чутливості тесту та початкової поширеності захворювання. Обговорення цього питання є частиною обов’язкового консультування. [4]

Що рекомендується для всіх: варіанти скринінгу та основні терміни

Найточнішим методом скринінгу на трисомії 21, 18 та 13 вважається аналіз безклітинної ДНК плода з материнської крові, який проводиться, починаючи з першого триместру. Тест характеризується високою чутливістю та специфічністю, але залишається схильним до хибнопозитивних та хибнонегативних результатів. Його не можна інтерпретувати як діагноз. [5]

Альтернативи включають комбіновані алгоритми біохімічного ультразвукового дослідження першого триместру та біохімічний скринінг другого триместру. Ці підходи мають нижчу точність порівняно з аналізом ДНК без клітин, але залишаються прийнятними варіантами з медичних, організаційних та фінансових причин. Вибір повинен враховувати гестаційний вік, доступність та сімейні уподобання. [6]

Усім вагітним жінкам рекомендується пройти ультразвукове дослідження у другому триместрі для виявлення структурних аномалій. Анатомічне сканування виявляє вади розвитку, які можуть бути пов'язані з хромосомними аномаліями або зустрічатися ізольовано, тому його додають до будь-якої обраної моделі скринінгу. [7]

Якщо скринінг виявляє високий ризик, якщо на ультразвуковому дослідженні виявлено структурні аномалії або якщо лабораторія повертає «невизначений» результат, слід запропонувати генетичне консультування та відповідне діагностичне тестування. Неінформативні результати аналізу безклітинної ДНК пов'язані з вищим ризиком анеуплоїдії та вимагають розгляду інвазивного підтвердження. [8]

Таблиця 1. Основні варіанти скринінгу та орієнтовні часові рамки

Метод	Що воно оцінює?	Стандартні умови	Сильні сторони	Обмеження
Аналіз безклітинної ДНК плода	Трисомії 21, 18, 13 та статеві хромосоми	З 10 тижнів	Висока точність, один забір крові	Це не є діагнозом і може призвести до хибнопозитивних результатів.
Комбінований скринінг першого триместру	Біохімія та товщина потиличної прозорості	11-13 тижнів і 6 днів	Раннє прийняття рішень	Нижча точність, ніж аналіз ДНК без клітин
Біохімічний скринінг у другому триместрі	Маркери ризику трисомії та дефектів нервової трубки	15-22 тижні	Наявність	Нижча точність для трисомій, ніж аналіз безклітинної ДНК
Ультразвукове дослідження анатомії плода	Структурні вади розвитку	18-22 тижні	Виявляє широкий спектр дефектів	Не замінює генетичний скринінг
Джерело: Бюлетень практики ACOG 226. [9]

Коли краще не робити деякі аналізи

Рутинний скринінг на мікроделеції за допомогою аналізу безклітинної ДНК поки що не рекомендується через недостатню валідацію та низьку позитивну прогностичну цінність у загальній популяції. Те саме стосується спроб використовувати цей аналіз для пошуку рідкісних геномних аномалій поза спектром стандартних трисомій. [10]

Скринінг на окремі генетичні захворювання з використанням безклітинної ДНК також наразі не рекомендується як стандарт лікування під час вагітності. Технологія існує, але доказів точності та клінічної корисності для загальної популяції недостатньо, тому її використання слід обмежувати дослідницькими дослідженнями та конкретними клінічними сценаріями. [11]

Для багатоплідної вагітності точність аналізу безклітинної ДНК на трисомію 21 близька до максимальної, але проблеми з інтерпретацією залишаються, коли частка фетальної ДНК низька або коли відбувається феномен «зникаючого» близнюка. У таких ситуаціях особливо важлива консультація спеціаліста з пренатальної діагностики та ретельна інтерпретація результатів. [12]

Окремим, особливим випадком є генотипування плода Rh-D з використанням безклітинної ДНК у вагітних жінок з резус-негативним фактором. У 2024 році були видані рекомендації щодо використання цього тесту для раціонального розподілу анти-D імуноглобуліну під час дефіциту ліків. При звичайному, рутинному використанні без дефіциту ресурсів цей тест ще не є стандартним у деяких системах охорони здоров'я. [13]

Таблиця 2. Скринінгові тести, які зазвичай не рекомендуються для рутинного використання

Категорія	Приклад	Причина обмежень
Мікроделеції та мікродуплікації	22q11.2 та інші	Недостатньо даних щодо точності та клінічної корисності
Скринінг окремих генів з використанням безклітинної ДНК	Скелетна дисплазія, муковісцидоз	Недостатня перевірка показників у загальній популяції
Розширені панелі геному для безклітинної ДНК	Основні перебудови поза трисоміями	Нерівномірна роздільна здатність, ризик хибнопозитивних результатів
Джерела: ACOG PB 226 та пов'язані огляди. [14]

Діагностика: коли вам потрібна точна відповідь

Якщо скринінг виявляє високий ризик або ультразвукове дослідження виявляє мальформацію, пропонуються інвазивні діагностичні методи. Біопсія хоріона проводиться в першому триместрі, а амніоцентез — починаючи з другого триместру. Ці процедури забезпечують матеріал для каріотипування, аналізу мікрочипів та, за показаннями, секвенування. Вибір методу залежить від гестаційного віку, клінічної мети та обговорення ризиків. [15]

Ризик втрати вагітності після сучасних інвазивних процедур нижчий, ніж вважалося раніше, і близький до вихідного рівня в порівнянних когортах. Для амніоцентезу метааналізи оцінюють ризик на рівні десятої частки відсотка. Досвід оператора та дотримання методики ультразвукового контролю є ключовими. [16]

За наявності структурних аномалій у плода, як початковий діагностичний тест рекомендується аналіз хромосомних мікрочипів, оскільки він перевершує стандартний каріотип у виявленні клінічно значущих варіантів кількості копій. Якщо аналіз мікрочипів не виявляє причини, а аномалії зберігаються, розглядається питання про екзомне секвенування на основі клінічних показань. [17]

Навіть за відсутності ультразвукових аномалій, сім'ї, які прагнуть максимізувати діагностичну інформацію, можуть розглянути інвазивне мікрочипове тестування після ретельного консультування. Це прийнятний варіант, якщо розуміється потенціал варіанту невизначеного значення та необхідність подальшого спостереження після тестування. [18]

Таблиця 3. Діагностичні методи

Сценарій	Бажаний тест	Коментар
Підтвердження трисомії після позитивного результату скринінгу	Амніоцентез з каріотипним або мікрочиповим аналізом	Вибір методу обговорюється під час консультації.
Наявність структурних аномалій при ультразвуковому дослідженні	Мікрочиповий аналіз інвазивного тестового матеріалу	Вищий рівень виявлення клінічно значущих варіантів
Сильна підозра на моногенне захворювання	Цільове молекулярне тестування або секвенування екзому	Після генетичної консультації
Ранні стадії та необхідність ранньої діагностики	Біопсія хоріона	10-13 тижнів, як зазначено
Джерела: SMFM Consult 41, ACOG PB 226, AJOG щодо пренатального секвенування. [19]

Тестування на носійство: що важливо обговорити перед вагітністю

Тестування на спадкові захворювання має сенс до вагітності, але воно також прийнятне під час вагітності. Мінімальний набір тестів, який слід запропонувати кожній людині, включає муковісцидоз, спінально-м'язову атрофію та гемоглобінопатії. Якщо один з партнерів має позитивний результат тесту, інший повинен пройти тестування. [20]

Скринінг на гемоглобінопатії рекомендується всім вагітним жінкам, незалежно від походження, з використанням загального аналізу крові та методів виявлення порушень синтезу гемоглобіну. Такий підхід спростив ідентифікацію латентних носіїв та допомагає швидко поставити діагноз плодам з ризиком тяжкої анемії. [21]

Скринінг на синдром ламкої Х-хромосоми рекомендується жінкам із сімейним анамнезом цього стану або з передчасною оваріальною недостатністю. Це дозволяє виявити носіїв премутації та провести відповідну пренатальну діагностику. [22]

Розширені панелі з десятків і сотень генів використовуються на розсуд пари після консультування. ACMG рекомендує стратифікацію захворювань за тяжкістю та частотою, а також обговорення «залишкового ризику», якщо захворювання не виявлено в панелі. Якщо обидва партнери мають позитивний результат тесту, обговорюються репродуктивні варіанти, включаючи преімплантаційну генетичну діагностику та пренатальне підтвердження. [23]

Таблиця 4. Універсальний мінімум та «як зазначено» при скринінгу носіїв

Тестова група	Кому пропонувати	Коментар
Кістозний фіброз	Всім	Панель поширених запитань, обговорення залишкового ризику
Спінальна м'язова атрофія	Всім	Аналіз кількості копій гена SMN1
Гемоглобінопатії	Всім	Універсальний підхід незалежно від походження
Синдром ламкої Х-хромосоми	На основі сімейного анамнезу або передчасної недостатності яєчників	Методи молекулярної діагностики
Джерела: ACOG та ACMG. [24]

Як інтерпретувати результати скринінгу

Позитивний результат скринінгу вказує на підвищену ймовірність, а не на діагноз. Наступним кроком є призначення діагностичного тесту для підтвердження або виключення захворювання. Ймовірність підтвердження залежить від позитивної прогностичної цінності, яка зростає з віком матері та поширеністю захворювання в популяції. [25]

Негативний результат скринінгу знижує ризик, але не виключає захворювання повністю. Сім'ям слід обговорити концепцію «залишкового ризику» та бути обізнаними про часті випадки ультразвукового дослідження, яке виявляє вади розвитку, незважаючи на негативний результат тесту на безклітинну ДНК. У таких випадках діагностичне тестування обговорюється незалежно від скринінгу. [26]

Неінформативний результат аналізу безклітинної ДНК пов'язаний з вищою частотою хромосомних аномалій і вимагає повторного тестування або прямої діагностики з консультуванням. Причини можуть включати низьку частку фетальної ДНК, характеристики плаценти або технічні фактори. Рішення приймається індивідуально з урахуванням гестаційного віку та клінічної картини. [27]

При багатоплідній вагітності та з донорськими ооцитами можливі нюанси інтерпретації, включаючи вплив частки фетальної ДНК від кожного плода та ризик феномену «зникаючого близнюка». Ці ситуації потребують обговорення зі спеціалістом, особливо при плануванні інвазивного підтвердження. [28]

Таблиця 5. Позитивна прогностична цінність аналізу безклітинної ДНК: ключові фактори

Фактор	Як це впливає
Вік матері та частота анеуплоїдій на початку дослідження	Чим вища частота захворювання, тим вища позитивна прогностична цінність
Цільовий стан	Для трисомії 21 позитивна прогностична цінність загалом вища, ніж для трисомій 18 та 13.
Якість лабораторного алгоритму та поріг для частки фетальної ДНК	Недостатній вміст фетальної ДНК збільшує ймовірність неінформативного результату
Багатоплідна вагітність, «зникаючий» близнюк	Ускладнює інтерпретацію та може збільшити частоту хибнопозитивних результатів
Джерело: ACOG PB 226 та поточні дослідження. [29]

Процедурна безпека, час та підготовка

Біопсія хоріона виконується між 10 та 13 тижнями, якщо потрібна рання діагностика або якщо ранні маркери виявлені на ультразвуковому дослідженні. Амніоцентез зазвичай проводиться після 15 тижнів. Обидві процедури виконуються під контролем ультразвукового дослідження та вимагають стерильної техніки та післяпроцедурного спостереження. [30]

Поточні дані показують, що додатковий ризик втрати вагітності після амніоцентезу або біопсії ворсин хоріона нижчий, ніж вважалося раніше, і становить десяті частки відсотка за умови правильної техніки та досвіду спеціаліста. Це важливий аргумент на користь збалансованого вибору в ситуаціях, коли ціна діагностичної невизначеності висока. [31]

Якщо присутні вади розвитку, оптимальним підходом є діагностика та розширений генетичний аналіз, починаючи з мікрочипового тестування. Якщо результати негативні та залишається підозра на моногенну природу, вважається показанням секвенування екзому, що підвищує діагностичну цінність. [32]

План моніторингу доповнюється повторними ультразвуковими дослідженнями та, за необхідності, консультаціями кардіолога, невролога та інших спеціалістів для оцінки прогнозу та підготовки до пологів і післяпологового догляду. Рішення приймаються міждисциплінарним шляхом. [33]

Таблиця 6. Час та матеріали для основних тестів

Тест	Матеріал	Рекомендовані часові рамки	Ціль
Безклітинний аналіз ДНК	Материнська венозна кров	З 10 тижнів	Скринінг трисомій
Біопсія хоріона	Ворсинки хоріона	10-13 тижнів	Рання діагностика
Амніоцентез	Амніотична рідина	З 15 тижнів	Діагностика та розширений аналіз
Аналіз мікрочипів	ДНК плода, отримана за допомогою інвазивного тесту	Після інвазивного тесту	Пошук варіантів копій
Джерела: ACOG PB 226, SMFM. [34]

Алгоритм дій у типових клінічних сценаріях

Якщо сім'я бажає провести ранній та високоточний скринінг на поширені трисомії, доцільно розпочати з безклітинного ДНК-тестування після 10 тижнів. Якщо результат тесту вказує на високий ризик або якщо на будь-якій стадії виявлені вади розвитку, рекомендується обговорити інвазивне підтвердження. [35]

Якщо сім'я віддає перевагу біохімічному підходу, можна обрати комбінований алгоритм першого триместру з подальшим анатомічним скануванням. Незалежні скринінги не повинні перекриватися, щоб уникнути збільшення рівня хибнопозитивних результатів та ускладнення інтерпретації. [36]

Якщо за допомогою ультразвукового дослідження виявлено вади розвитку, доцільно провести діагностичний мікрочиповий аналіз. Якщо результат мікрочипового аналізу негативний, а фенотип вказує на моногенне захворювання, розглядається можливість екзомного секвенування. Такий каскад підвищує рівень успіху та економить час. [37]

Водночас слід вирішувати питання щодо статусу носія: мінімальний універсальний набір тестів проводиться один раз у житті, і якщо статус носія виявляється в одного партнера, тестується інший. Якщо статус носія підтверджено, обговорюється рання діагностика у плода та можливі репродуктивні кроки. [38]

Таблиця 7. Сценарії та наступний крок

Сценарій	Наступний крок	Обґрунтування
Позитивний аналіз безклітинної ДНК	Інвазивний тест для підтвердження	Скринінг не дорівнює діагнозу
Неінформативний аналіз безклітинної ДНК	Повторіть тест або діагностику	Пов'язано з підвищеним ризиком анеуплоїдії
Вади розвитку на ультразвуковому дослідженні	Мікрочиповий аналіз інвазивного тестового матеріалу	Вища ступінь виявлення причин
У одного з партнерів виявлено носійство	Другий тест партнера	Оцінка ризику для плода
Джерела: ACOG PB 226, SMFM, інструкції ACOG щодо перевезення. [39]

Ключові висновки для практики

1. Усім вагітним жінкам слід запропонувати єдиний узгоджений скринінговий шлях та анатомічне ультразвукове дослідження у другому триместрі. Діагностичне тестування пропонується, якщо існує високий ризик або виявлені аномалії. [40]
2. Безклітинний аналіз ДНК є найточнішим методом скринінгу на поширені трисомії, але він не замінює діагностику та не виключає всі можливі захворювання. [41]
3. При вадах розвитку основним діагностичним тестом є аналіз мікрочипів; секвенування екзому обговорюється за показаннями. [42]
4. Мінімальний скринінг на носійство включає муковісцидоз, спінально-м'язову атрофію та гемоглобінопатії для всіх; синдром ламкої Х-хромосоми – за показаннями. [43]
5. Рутинний скринінг на мікроделеції та окремі гени з використанням безклітинної ДНК не рекомендується; винятки можуть бути зроблені за особливих обставин, таких як дефіцит анти-D для генотипування резус-D плода. [44]