Вагітність і запліднення

Більшість лікарів вважають початком вагітності перший день останнього менструального періоду. Даний період називається «менструальний вік», він починається приблизно за два тижні до запліднення. Нижче наведена основна інформація про запліднення:

[1], [2], [3]

Овуляція

Щомісяця в одному з жіночих яєчників починає розвиватися певна кількість недозрілих яйцеклітин в маленькому міхурі, заповненому рідиною. Один з бульбашок завершує дозрівання. Цей «домінантний фолікул» пригнічує ріст інших фолікулів, які припиняють ріст і дегенерує. Зрілий фолікул розривається і випускає яйцеклітини з яєчника (овуляція). Овуляція відбувається, як правило, за два тижні до початку найближчого менструального періоду у жінки.

Розвиток жовтого тіла

Після овуляції розірваний фолікул розвивається в утворення, яке називається жовте тіло, що виділяє два види гормонів - прогестерон і естроген. Прогестерон сприяє підготовці ендометрія (слизової оболонки матки) до впровадження ембріона, потовщуючи його.

[4], [5], [6], [7]

Вивільнення яйцеклітини

Яйцеклітина вивільняється і потрапляє в фаллопієву трубу, де знаходиться до тих пір, поки хоча б один сперматозоїд потрапляє в неї під час запліднення (яйцеклітина і сперматозоїд, див. Нижче). Яйцеклітина може запліднитися протягом 24 годин після овуляції. В середньому овуляція і запліднення відбуваються через два тижні після останнього менструального періоду.

[8], [9], [10], [11]

Менструальний цикл

Якщо сперма не запліднює яйцеклітину, вона і жовте тіло дегенерує; зникне і підвищений рівень гормонів. Потім відбувається відторгнення функціонального шару ендометрія, що призводить до менструального кровотечі. Цикл повторюється.

Запліднення

Якщо сперматозоїд потрапляє в зрілу яйцеклітину, він запліднює її. Коли сперматозоїд потрапляє в яйцеклітину, відбувається зміна в протеїнової оболонці яйцеклітини, яка більш не впускає сперматозоїди. У цей момент закладається генетична інформація про дитину, в тому числі і його підлогу. Мати дає тільки Х-хромосоми (мати = ХХ); якщо сперматозоїд-У запліднює яйцеклітину, дитина буде чоловічої статі (ХУ); якщо ж запліднює сперматозоїд-Х, народиться дівчинка (ХХ).

Запліднення - це не просто підсумовування ядерного матеріалу яйцеклітини і сперматозоїда - це складний комплекс біологічних процесів. Ооцит оточений гранулезнимі клітинами, які називаються corona radiata. Між corona radiata і ооцитом утворюється zona pellucida, в якій містяться специфічні рецептори для сперміїв, що запобігають поліспермії і забезпечують рух заплідненого яйця по трубі до матки. Zona pellucida складається з глікопротеїнів, секретіруемихрастущім ооцитом.

Мейоз поновлюється під час овуляції. Відновлення мейозу спостерігається після преовуляторного піку ЛГ. Мейоз в зрілому ооциті пов'язаний з втратою ядерної мембрани, збиранням хроматину бівалентності, поділом хромосом. Мейоз завершується після визволення полярного тільця під час фертилізація. Для нормального процесу мейозу необхідна висока концентрація естрадіолу в фолікулярної рідини.

Чоловічі статеві клітини в насінних канальцях в результаті мітотичного поділу утворюють сперматоціти I порядку, які проходять кілька стадій дозрівання подібно жіночої яйцеклітини. В результаті мейотичного поділу утворюються сперматоціти II порядку, що містять половинне кількість хромосом (23). Сперматоціти II порядку дозрівають до сперматід і, більше не піддаючись поділу, перетворюються на сперматозоїди. Сукупність послідовних етапів дозрівання називають сперматогенного циклом. Цей цикл у людини відбувається за 74 дні і недиференційований сперматогоний перетворюється в високо-спеціалізований сперматозоїд, здатний самостійно пересуватися, і має набір ензимів, необхідних для пенетрації в яйцеклітину. Енергія для руху забезпечується цілим рядом факторів, що включають цАМФ, Са ²⁺, катехоламіни, білковий фактор рухливості, протеїн карбоксіметілазу. Сперматозоїди, присутні у свіжій спермі, нездатні до запліднення. Цю здатність вони набувають, потрапляючи в жіночий статевий тракт, де втрачають оболончатий антиген - відбувається капацитація. У свою чергу, яйцеклітина виділяє продукт, який розчиняє акросомальної бульбашки, що прикривають головне ядро спермія, де знаходиться генетичний фонд батьківського походження. Вважають, що процес запліднення відбувається в ампулярної відділі труби. Воронка труби активно бере участь в цьому процесі, щільно прилягаючи до ділянки яєчника з видатним на його поверхні фолликулом і, як би, засмоктує яйцеклітину. Під впливом ензимів, виділених епітелієм маткових труб, яйцеклітина звільняється від клітин променистого вінця. Сутність процесу запліднення полягає в об'єднанні, злитті жіночої і чоловічої статевих клітин, відокремити від організмів батьківського покоління в одну нову клітку - зиготу, яка являє собою не тільки клітку, але і організм нового покоління.

Спермій вносить в яйцеклітину головним чином свій ядерний матеріал, який і об'єднується з ядерним матеріалом яйцеклітини в єдине ядро зиготи.

Процес дозрівання яйцеклітини і процес запліднення забезпечуються складними ендокринними та імунологічними процесами. Через етичних проблем ці процеси у людини вивчені недостатньо. Наші знання в основному отримані з експериментів на тварин, що мають дуже багато спільного з цими процесами у людини. Завдяки розвитку нових репродуктивних технологій в програмах екстракорпорального запліднення були вивчені стадії розвитку людського ембріона до стадії бластоцисти in vitro. Завдяки цим дослідженням накопичився великий матеріал по вивченню механізмів раннього розвитку ембріона, його просування по трубі, імплантації.

Після запліднення зигота просувається по трубі, зазнаючи складний процес розвитку. Перше поділ (стадія двох бластомерів) настає лише на 2-у добу після запліднення. У міру просування по трубі в зиготі відбувається повне асинхронне дроблення, яке призводить до утворення морули. До цього часу ембріон звільняється від желточной і прозорою оболонок і в стадії морули зародок надходить в матку, представляючи собою пухкий комплекс бластомерів. Проходження по трубі є одним із критичних моментів вагітності. Встановлено, що взаємини між гомета / ранній ембріон і епітелій маткової труби регулюється аутокрінним і паракрінним шляхом, забезпечуючи ембріон середовищем, що підсилює процеси запліднення і раннього розвитку ембріона. Вважають. Що регулятором цих процесів є гонадотропний релизинг-гормон, що продукується як Попередімплантаційна ембріоном, так і епітелієм маткових труб.

Епітелій маткових труб експрессірует ГнРГ і ГнРГ-рецептори як мессенжери рибонуклеїнової кислоти (mRNA), так і протеїнів. Виявилося, що ця експресія ціклозавісіма і, в основному, з'являється в процесі лютеїнової фази циклу. На підставі цих даних група дослідників вважає, що ГнРГ труб відіграє значну роль в регуляції аутокрінним-паракрінним шляхом в фертилізація, в ранньому розвитку ембріона і вімплантаціі, так як в матковій епітелії в період максимального розвитку «вікна імплантації» є в значній кількості рецептори ГнРГ.

Було показано, що ГнРГ, mRNA і експресія протеїнів спостерігається у ембріона, і вона збільшується в міру перетворення морули в бластоцисту. Вважають, що взаємодія ембріона з епітелієм труби і з ендометрієм здійснюється через систему ГнРГ, що забезпечує розвиток ембріона і рецептивність ендометрія. І знову багатьма дослідниками наголошується на необхідності синхронного розвитку ембріона і всіх механізмів взаємодії. Якщо транспорт ембріона з якихось причин може бути затриманий, трофобласт може проявляти свої інвазивні властивості до надходження в матку. У цьому випадку може виникнути трубна вагітність. При швидкому просуванні ембріон надходить в матку, де ще немає рецептивності ендометрія і імплантація може не відбутися, або ембріон затримується в нижніх відділах матки, тобто в місці, менш відповідному для подальшого розвитку плідного яйця.

[12], [13],

Імплантація яйцеклітини

Протягом 24 годин після запліднення яйцеклітина починає активний розподіл на клітини. Вона знаходиться в фаллопієвій трубі приблизно три дня. Зигота (запліднена яйцеклітина) продовжує ділитися, повільно просуваючись по фаллопієвій трубі до матки, де вона приєднується до ендометрію (імплантація). Спочатку зигота перетворюється в скупчення клітин, потім стає порожнистим кулею клітин, або бластоцисти (зародковим міхуром). Перед імплантацією бластоциста виходить із захисного покриття. Коли бластоциста наближається до ендометрію, обмін гормонами сприяє її приєднання. У деяких жінок виникають плями або легке кровотеча на кілька днів в період імплантації. Ендометрій стає товщі і шийка матки ізолюється за допомогою слизу.

Протягом трьох тижнів клітини бластоцисти виростають в скупчення клітин, формуються перші нервові клітини дитини. Дитину називають ембріоном з моменту запліднення до восьмого тижня вагітності, після якої до самого народження його називають плід.

Процес імплантації може бути тільки в тому випадку, якщо надійшов в матку ембріон досяг стадії бластоцисти. Бластоциста складається з внутрішньої частини клітин - ендодерма, з якого утворюється власне ембріон, і зовнішнього шару клітин - трофоектодерми - попередника плаценти. Вважають, що на стадії преімплантаціі бластоциста експрессірует Попередімплантаційна фактор (PIF), судинний ендотеліальний, фактор росту (VEGF), а також mRNA і протеїн до VEGF, що дає можливість ембріону дуже швидко здійснювати ангіогенез для успішної плацентации і створює необхідні умови для подальшого його розвитку .

Для успішної імплантації необхідно, щоб в ендометрії з'явилися всі необхідні зміни диференціації клітин ендометрія для появи «вікна імплантації», яке в нормі спостерігається на 6-7 день після овуляції і щоб бластоциста досягла певної стадії зрілості і були активовані протеази, які сприятимуть просуванню бластоцисти в ендометрій. «Рецептивного ендометрія - кульмінація комплексу тимчасових і просторових змін в ендометрії, регульована стероїдними гормонами». Процеси появи «вікна імплантації» і дозрівання бластоцисти повинні бути синхронними. Якщо цього не відбудеться, то імплантація не відбудуться або вагітність перерветься на ранніх її стадіях.

Перед імплантацією поверхневий епітелій ендометрія покритий муцином, який запобігає передчасну імплантацію бластоцисти і захищає від інфекції, особливо Міс1 - episialin, який грає як би бар'єрну роль в різних аспектах фізіології жіночого репродуктивного тракту. До моменту відкриття «вікна імплантації» кількість муцину руйнується протеазами, що продукуються ембріоном.

Імплантація бластоцисти в ендометрій включає два етапи: 1 етап - адгезія двох клітинних структур, і 2 етап - децідуалізація строми ендометрія. Надзвичайно цікаве питання, як ембріон ідентифікує місце імплантації, до сих пір залишається відкритим. З моменту надходження бластоцисти в матку до початку імплантації проходить 2-3 діб. Припускають гіпотетично, що ембріон виділяє розчинні фактори / молекули, які, впливаючи на ендометрій, готують його до імплантації. В процесі імплантації ключова роль належить адгезії, але цей процес, який дозволяє утримувати дві різні клітинні маси, надзвичайно складний. У ньому бере участь величезна кількість факторів. Вважають, що інтегрини грають провідну роль в адгезії в момент імплантації. Особливо значущим є интегрин-01, його експресія збільшується в момент імплантації. Однак інтегрини самі по собі позбавлені ензиматичною активності і повинні бути пов'язані з протеїнами для генерації цитоплазматического сигналу. Дослідження, проведені групою дослідників з Японії, показали, що невеликі гуанозин-трифосфат-зв'язуючі протеїни RhoA перетворюють інтегрини в активний интегрин, який в змозі брати участь в клітинної адгезії.

Крім интегринов адгезивними молекулами є такі протеїни кактрофінін, бустін і тастін (trophinin, bustin, tastin).

Трофінін - мембранний протеїн, експресується на поверхні епітелію ендометрія в місці імплантації і на апікальній поверхні трофектодерми бластоцисти. Бустін і тастін - цитоплазматические протеїни в асоціації з трофініном утворюють активний адгезивний комплекс. Ці молекули беруть участь не тільки в імплантації, але і в подальшому розвитку плаценти. В адгезії беруть участь молекули позаклітинного матриксу - остеокантін і ламінін.

Надзвичайно велика роль відводиться різним чинникам зростання. Особливу увагу дослідники приділяють значенню в імплантації інсуліноподібний фактор росту і зв'язують їх протеїнів, особливо IGFBP. Ці протеїни відіграють роль не тільки в процесі імплантації, але і в моделюванні судинних реакцій, регулюванні росту міометрія. За даними Paria і співавт. (2001), значне місце в процесах імплантації відіграє гепарин-зв'язуючий епідермальний фактор росту (HB-EGF), який експресується як в ендометрії, так і в ембріоні, а також фактор росту фібробластів (FGF), кістковий Морфогенія протеїн (BMP) і ін . Після адгезії двох клітинних систем ендометрія і трофобласта починається фаза інвазії трофобласта. Клітини трофобласта виділяють ферменти-протеази, які дозволяють трофобласту «протиснути» себе між клітинами в строму, лізіруя позаклітинний матрикс ферментом металопротеазою (ММР). Інсуліноподібний фактор росту II трофобласта є найважливішим фактором зростання трофобласта.

У момент імплантації весь ендометрій пронизаний імунокомпетентними клітинами - одним з найважливіших компонентів взаємодії трофобласта з ендометрієм. Імунологічні взаємовідносини між ембріоном і матір'ю в процесі вагітності схожі з тими взаємовідносинами, які спостерігаються в реакціях трансплантат-реципієнт. Вважали, що імплантація в матку контролюється подібним шляхом, через Т-клітини, що розпізнають аллоантігени плода, експресуються плацентою. Проте недавні дослідження показали, що імплантація може залучати новий шлях аллогенного розпізнавання, заснованого на NK-клеткахскорее ніж на Т-клітинах. На трофобласті НЕ експресуються антигени системи HLAI і II класів, але експресується поліморфний антиген HLA-G. Цей антиген батьківського походження служить як молекула адгезії для CD8 антигенів великих гранулярних лейкоцитів, кількість которихувелічівается в ендометрії в середині лютейновой фази. Ці NK-клітини з маркерами CD3- CD8 + CD56 + функціонально більш інертні в продукції з Тh1, пов'язаними цитокінами такими як TNFcc, ІФН-у в порівнянні з CD8- CD56 + децидуальної гранулярними лейкоцитами. Крім того, трофобласт експрессірует низькою зв'язує здібності (афінності) рецептори для цитокінів TNFa, ІФН-у і GM-CSF. В результаті цього буде переважно відповідь на плодові антигени, обумовлений відповіддю через Th2, тобто буде переважно продукції не прозапальних цитокінів, а, навпаки, регуляторних (il-4, il-10, il-13 і ін.). Нормальний баланс між Th 1 і Th2 сприяє більш успішної інвазії трофобласта. Надлишкова продукція прозапальних цитокінів обмежує інвазію трофобласта і затримує нормальний розвиток плаценти, в зв'язку, з чим знижується продукція гормонів і протеїнів. Крім того, ТИ цитокіни посилюють протромбінкіназную активність і активують механізми коагуляції, викликають тромбози і відшарування трофобласта.

Крім того, на иммуносупрессивное стан впливають молекули продукуються плодом і амніоном - фетуін ( fetuin) і спермін ( spermine). Ці молекули пригнічують продукцію TNF. Експресія на клітинах трофобласта HU-G пригнічує рецептори NK-клітин таким чином також знижує імунологічну агресію проти що вступає трофобласта.

Децидуальної стромальні клітини і NK-клітини продукують цитокіни GM-CSF, CSF-1, аІНФ, TGFbeta, які необхідні для росту і розвитку трофобласта, проліферації і диференціації.

В результаті зростання і розвитку трофобласта збільшується продукція гормонів. Особливо істотним для імунних відносин є прогестерон. Прогестерон стимулює місцево продукцію плацентарних протеїнів, осо бенно протеїну-TJ6, пов'язує децидуальної лейкоцити CD56 + 16 +, викликаючи їх апоптоз (природна загибель клітин).

У відповідь на зростання трофобласта і інвазію в матку до спіральних артеріол у матері виробляються антитіла (блокуючі), які володіють іммунотрофіческой функцією і блокують місцевий імунну відповідь. Плацента стає імунологічно привілейованим органом. При нормально розвивається вагітності цей імунний баланс встановлюється до 10-12 тижнях вагітності.

Вагітність і гормони

Хоріонічний гонадотропін людини є гормоном, який виникає в крові матері з моменту запліднення. Він виробляється клітинами плаценти. Це гормон, який фіксується тестом на вагітність, однак, його рівень стає досить високий для визначення лише через 3-4 тижні після першого дня останнього менструального циклу.

Стадії розвитку вагітності називаються триместрами, або 3-місячними періодами, через значні змін, які відбуваються на кожній стадії.