Спадкова інтоксикація міддю: симптоми, діагностика, лікування

Спадкова токсичність міді (хвороба Вільсона) призводить до накопичення міді в печінці та інших органах. Розвиваються печінкові або неврологічні симптоми. Діагноз ставиться на основі низького рівня церулоплазміну в сироватці крові, високого рівня екскреції міді з сечею та іноді біопсії печінки. Лікування полягає в хелатуванні, зазвичай пеніциламіном.

Гепатолентикулярна дегенерація (хвороба Вільсона) – це прогресуюче захворювання, яке вражає 1 з 30 000 людей. Люди, які страждають на це захворювання, є гомозиготними за рецесивним мутантним геном, розташованим на 13-й хромосомі. Гетерозиготні носії, які складають приблизно 1,1% населення, не розвивають це захворювання.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Патофізіологія спадкової інтоксикації міддю

Починаючи з народження, мідь накопичується в печінці. Рівень церулоплазміну в сироватці крові знижується. Розвивається фіброз печінки, а зрештою і цироз. Мідь дифундує з печінки в кров, а потім в інші тканини. Це призводить насамперед до деструктивних уражень мозку, але також до пошкодження нирок, репродуктивних органів та гемолітичної анемії. Деяка мідь відкладається в десцеметовій оболонці рогівки.

Симптоми спадкової інтоксикації міддю

Симптоми зазвичай розвиваються у віці від 6 до 30 років. Приблизно у половини пацієнтів, особливо підлітків, першим симптомом є гепатит, гострий, хронічний активний або фульмінантний. Але гепатит може розвинутися будь-коли. Приблизно у 40% пацієнтів, особливо молодих людей, перші симптоми відображають ураження ЦНС. Типовими є рухові порушення, включаючи будь-яке поєднання тремору, дистонії, дизартрії, дисфагії, хореї, слинотечі та порушення координації. Сенсорні порушення не спостерігаються. Іноді першими симптомами є поведінкові або когнітивні порушення. У 5-10% пацієнтів першим симптомом є випадково відзначені золотисті або зеленувато-золотисті кільця або півмісяці Кайзера-Флейшера (через відкладення міді в рогівці), аменорея, рецидивні спонтанні викидні або гематурія.

Діагностика спадкової інтоксикації міддю

Хворобу Вільсона (гепатолентикулярну дегенерацію) слід підозрювати у особи віком до 40 років у будь-якій з наступних ситуацій: нез'ясована печінкова, неврологічна або психіатрична патологія; нез'ясована стійка підвищена активність печінкових трансаміназ; брат/сестра, батько або двоюрідний брат з хворобою Вільсона; фульмінантний гепатит та гемолітична анемія за Кумбсом-негативною ознакою (див. с. 1336).

Якщо є підозра на хворобу Вільсона, необхідні дослідження за допомогою щілинної лампи на наявність кілець Кайзера-Флейшера, вимірювання рівня міді та церулоплазміну в сироватці крові, а також 24-годинна екскреція міді з сечею.

Сироватковий церулоплазмін (норма 20-35 мг/дл) зазвичай низький при гепатолентикулярній дегенерації, але може бути нормальним. Він також може бути хибно низьким, особливо у гетерозиготних носіїв. Якщо сироватковий церулоплазмін низький, а екскреція міді з сечею висока, діагноз ясний. Якщо рівні сумнівні, діагноз можна підтвердити вимірюванням екскреції міді з сечею після введення пеніциламіну (провокаційний тест з пеніциламіном). Якщо цей тест не проведено, слід взяти біопсію печінки для вимірювання концентрації міді в печінці.

Низький рівень церулоплазміну зазвичай означає, що загальний рівень міді в сироватці крові також низький. Однак рівень вільної (незв'язаної) міді зазвичай підвищений. Вільну мідь можна розрахувати, віднявши кількість міді в церулоплазміні від загального рівня міді в сироватці крові, або її можна виміряти безпосередньо.

Кільця Кайзера-Флейшера іноді спостерігаються при інших захворюваннях печінки (наприклад, біліарна атрезія, первинний біліарний цироз). Однак кільця Кайзера-Флейшера в поєднанні з руховими неврологічними порушеннями або зниженим рівнем церулоплазміну є патогномонічними для гепатолентикулярної дегенерації (хвороба Вільсона).

При хворобі Вільсона (гепатолентикулярній дегенерації) екскреція міді з сечею (зазвичай <30 мкг/день) зазвичай перевищує 100 мкг/день. Пероральний пеніциламін у дозі 500 мг 2 або 4 рази на день збільшує екскрецію до 1200 мкг/день або більше у пацієнтів з гепатолентикулярною дегенерацією та не перевищує 500 мкг/день у пацієнтів без хвороби Вільсона. У пограничних випадках діагноз ґрунтується на зниженому включенні радіоактивної міді в церулоплазмін.

Концентрація міді в печінці (зазвичай < 50 мкг/г сухої маси тіла) зазвичай перевищує 250 мкг/г сухої маси тіла у пацієнтів з хворобою Вільсона. Однак хибнонегативні результати можуть виникати через помилку відбору проб (концентрація міді в печінці значно варіюється) або фульмінантний гепатит (викликає некроз, що призводить до вивільнення великої кількості міді).

Рівень сечової кислоти в сироватці крові може бути низьким через збільшення екскреції з сечею.

[ 4 ]

Лікування спадкової інтоксикації міддю

Безперервне, довічне лікування є важливим, незалежно від наявності симптомів. Накопичену мідь необхідно виводити за допомогою хелатуючих агентів. Накопичення міді слід запобігати за допомогою дієти з низьким вмістом продуктів, що містять мідь [наприклад, уникайте яловичої печінки, кешью, вігни, овочевих соків, молюсків, грибів та какао] або лікуванням низькими дозами хелатуючих агентів чи перорального цинку.

Хелатуючим агентом вибору є пеніциламін. Пацієнтам старше 5 років його призначають у дозі 500 мг перорально 2 або 4 рази на день натщесерце (> 1 години до їди та перед сном).

Для дітей молодшого віку препарат призначають у дозі 50 мг/кг перорально 4 рази на день. Іноді погіршення неврологічних симптомів пов'язане з прийомом пеніциламіну. Піридоксин також призначають разом з пеніциламіном у дозі 25 мг перорально один раз на день.

Трієнтину гідрохлорид є менш потужним препаратом, ніж пеніциламін. Його призначають негайно в дозі 500 мг перорально двічі на день, якщо прийом пеніциламіну припинено через побічний ефект.

Пероральний прийом ацетату цинку 50 мг двічі на день може запобігти повторному накопиченню міді у пацієнтів, які не переносять пеніциламін або трієнтин, або мають неврологічні симптоми, що не полегшуються іншими препаратами.

УВАГА

Пеніциламін або трієнтин не слід приймати разом із цинком, оскільки будь-який з цих препаратів може зв'язуватися з цинком, утворюючи сполуку, яка не має терапевтичного ефекту.

Тетратіомолібдат амонію також зараз оцінюється для лікування хвороби Вільсона. Він зменшує абсорбцію міді шляхом зв'язування з нею в плазмі та є відносно нетоксичним. Він особливо корисний при наявності неврологічних симптомів, оскільки, на відміну від пеніциламіну, не погіршує неврологічні симптоми під час лікування.

Трансплантація печінки може врятувати життя пацієнтів із хворобою Вільсона, яка характеризується фульмінантним ураженням печінки або тяжкою печінковою недостатністю, що не реагує на ліки.

Прогноз та скринінг спадкової інтоксикації міддю

Прогноз зазвичай сприятливий, якщо хвороба не прогресувала надто далеко до початку лікування. Нелікована хвороба Вільсона є смертельною, зазвичай призводить до смерті до 30 років.

Оскільки раннє лікування є найефективнішим, скринінг проводиться для всіх, у кого є брат/сестра, двоюрідний брат або батько з хворобою Вільсона. Скринінг включає обстеження за допомогою щілинної лампи, печінкові проби, вимірювання рівня міді та церулоплазміну в сироватці крові, а також 24-годинну екскрецію міді з сечею. Якщо будь-які результати є відхиленнями, проводиться біопсія печінки для оцінки концентрації міді в печінці. Немовлят не слід тестувати до 1 року, оскільки рівень церулоплазміну низький протягом перших кількох місяців життя. Дітей віком до 6 років з нормальними результатами аналізів слід повторно протестувати через 5-10 років. Генетичне тестування неможливе.