Білки в крові можуть попереджати про рак більш ніж за сім років до його діагностики

У нещодавньому дослідженні, опублікованому в журналі Nature Communications, британські дослідники, використовуючи обсерваційні та генетичні підходи, вивчили зв'язки між 1463 білками плазми та 19 видами раку у учасників з британського біобанку. Вони виявили 618 асоціацій між білками та раком і 317 біомаркерів раку, включаючи 107 випадків, виявлених протягом семи років до встановлення діагнозу раку.

Білки відіграють ключову роль у більшості біологічних процесів, включаючи розвиток раку, а деякі з них є відомими факторами ризику або біомаркерами раку. Хоча попередні дослідження визначили окремі білки, пов'язані з раком, нові методи мультиплексної протеоміки дозволяють одночасну оцінку білків у великих масштабах, особливо тих, які залишаються невивченими в контексті ризику раку.

Проспективні дослідження стикаються з труднощами через можливість поєднання результатів та упередженість, але генетичні варіації, що впливають на рівень білка, надають додаткові докази. Генетичні предиктори, особливо cis-pQTL (локуси кількісних ознак білка), надають переконливі докази зв'язку між білками та раком. Інтеграція обсерваційних та генетичних підходів підвищує ймовірність виявлення білків, які можуть бути причинно пов'язані з розвитком та прогресуванням раку.

Такий комбінований підхід допомагає краще зрозуміти біологію раку, визначити терапевтичні мішені та виявити діагностичні біомаркери. Тому в цьому дослідженні дослідники використовували інтегровану мультиомічну стратегію, що поєднує проспективний когортний та екзомний аналізи, для виявлення білків, потенційно задіяних в етіології раку.

У дослідженні використовувалися дані з Британського біобанку, проспективної когорти з 44 645 дорослих (після виключення) віком 39–73 років, із медіаною спостереження 12 років. Учасники пройшли оцінювання, що включало заповнення анкети, антропометричні вимірювання та збір зразків крові. Зразки плазми були проаналізовані за допомогою аналізу Olink Proximity Extension Assay для кількісного визначення 1463 білків. Дані про реєстрацію раку та смертей були отримані шляхом зв'язку з національними реєстрами. Дані екзомного секвенування були використані для вивчення генетичних зв'язків з рівнями білків.

Результати та обговорення. Обсерваційний аналіз включав 4921 випадок раку із середнім віком 66,9 років. Виявлено, що люди, у яких розвинувся рак, мали старший вік, вищий рівень залежності та сімейний анамнез раку порівняно із загальною вибіркою аналізу. Жінки з раком мали менше дітей, раніше почали менструацію, мали вищий рівень постменопаузального статусу, використовували замісну гормональну терапію та не використовували оральні контрацептиви.

Загалом 371 білок продемонстрував значну асоціацію з ризиком розвитку щонайменше одного типу раку, що призвело до 618 асоціацій «білок-рак». З цих асоціацій 304 були пов'язані з білками, збагаченими експресією мРНК у тканинах-кандидатах або клітинах ракового походження. Більшість асоціацій було виявлено для білків, пов'язаних з гематологічними видами раку з високою експресією мРНК у В-клітинах або Т-клітинах, але асоціації також були виявлені з білками з високою експресією мРНК у різних інших тканинах, таких як печінка, нирки, мозок, шлунок, легені, товста кишка, стравохід та ендометрій.

Гематологічні злоякісні новоутворення, включаючи неходжкінську лімфому (НХЛ), дифузну великоклітинну В-клітинну неходжкінську лімфому (ДЛБ-клітинну неходжкінську лімфому), лейкемію та множинну мієлому, становили понад половину виявлених асоціацій.

Значні асоціації включали TNFRSF13B та SLAMF7 з ризиком множинної мієломи, PDCD1 та TNFRSF9 з ризиком НХЛ, а також FCER2 та FCRL2 з ризиком лейкемії. Крім того, були виявлені асоціації з раком печінки (наприклад, IGFBP7 та IGFBP3), раком нирок (наприклад, HAVCR1 та ESM1), раком легень (наприклад, WFDC2 та CEACAM5), раком стравоходу (наприклад, REG4 та ST6GAL1), колоректальним раком (наприклад, AREG та GDF15), раком шлунка (наприклад, ANXA10 та TFF1), раком молочної залози (наприклад, STC2 та CRLF1), раком простати (наприклад, GP2, TSPAN1 та FLT3LG), раком ендометрія (наприклад, CHRDL2, KLK4 та WFIKKN1) та раком яєчників (наприклад, DKK4 та WFDC2).

Менше асоціацій було виявлено для раку підшлункової залози, щитовидної залози, меланоми або губ і ротової порожнини. Аналіз шляхів розвитку припустив, що адаптивна імунна відповідь може відігравати певну роль у розвитку гематологічних видів раку. Після стратифікації асоціацій за статтю було виявлено мінімальну гетерогенність.

Загалом 107 асоціацій між білками та раком залишалися значущими через сім років після забору крові, і генетичний аналіз підтвердив 29 з них. Крім того, чотири асоціації були підтверджені як довгостроковими даними (>7 років), так і аналізами, що включають cis-pQTL та генетичні показники екзомних білків (exGS): НХЛ була пов'язана з CD74 та TNFRSF1B, лейкемія - з ADAM8, а рак легенів - з SFTPA2. Результати виявили 38 білків, пов'язаних з ризиком раку, які також є мішенями для схвалених наразі препаратів, що вказує на їх потенціал для терапевтичного використання для зниження ризику раку.

Хоча це найбільше когортне дослідження, що вивчає циркулюючі білки та рак, аналіз обмежувався вихідними рівнями білка, що могло призвести до недооцінки ризиків через регресійне упередження, пов'язане з середнім значенням. Також була обмежена потужність дослідження для рідкісних видів раку та недостатньо представлених популяцій, що вимагало подальших досліджень у різних когортах.

На завершення, дослідження виявило кілька зв'язків між білками крові та ризиком раку, багато з яких були виявлені до семи років до встановлення діагнозу раку. Генетичні аналізи підтвердили їх потенційну роль у розвитку раку. Крім того, результати можуть допомогти ідентифікувати білки, які можуть сприяти ранньому виявленню стадій раку у людей з групи ризику, пропонуючи перспективні біомаркери для ранньої діагностики та покращення результатів лікування пацієнтів.