Ген APOE4 пов'язаний з раннім початком хвороби Альцгеймера

У нещодавньому дослідженні, опублікованому в Nature Medicine, дослідники досліджували вплив гомозиготності APOE4 (скорочення від аполіпопротеїну E4) на хворобу Альцгеймера (AD), використовуючи патологічні, клінічні, та аналіз біомаркерів. Вони виявили, що гомозиготи APOE4 демонструють патологію AD і підвищені рівні біомаркерів AD, починаючи з 55 років, що представляє окремий варіант AD і нову мішень для терапії.

Хвороба Альцгеймера (AD) пов’язана як з рідкісними, так і з поширеними генетичними варіантами, які сприяють її патогенезу. Мутації в таких генах, як APP, PSEN1 і PSEN2, викликають ранній аутосомно-домінантний AD (ADAD), тоді як численні інші гени підвищують ризик спорадичного AD. APOE є значним генетичним фактором ризику, оскільки гомозиготи APOE4 мають значно вищий ризик розвитку деменції упродовж життя порівняно з гетерозиготами або неносіями. Однак передбачуваність появи симптомів у гомозигот APOE4 не була повністю вивчена. Передбачувана послідовність патологічних, біомаркерних і клінічних змін при генетично детермінованій астмі надає інформацію про патофізіологію астми. Хоча попередні дослідження оцінювали вплив APOE на зміни біомаркерів, мало хто аналізував вплив дозування гена на категорії біомаркерів астми у гомозигот APOE4. Розуміння цих генетичних впливів може допомогти в розробці індивідуальних стратегій профілактики та підходів до лікування астми.

Тому метою цього дослідження було оцінити патологічні, клінічні та біомаркерні зміни в осіб із гомозиготністю APOE4, щоб визначити, чи можна їх класифікувати як окремий тип генетично детермінованої деменції, яка потенційно є одним із найпоширеніших моногенних захворювань.

У цьому дослідженні використовувалися два окремих джерела даних про людей:

1. невропатологічне дослідження з використанням даних донорів мозку з Національного координаційного центру хвороби Альцгеймера (NACC) (n = 3297) та
2. аналіз in vivo з п’яти клінічних когорт із різними біомаркерами (n = 10 039).

Дослідження включало осіб із NACC із невропатологічним обстеженням, даними гаплотипу APOE, клінічною оцінкою та інформацією про вік початку захворювання. Крім того, п’ять клінічних когорт включали дані з Ініціативи нейровізуалізації хвороби Альцгеймера, дослідження A4, дослідження ALFA, Вісконсінського реєстру профілактики хвороби Альцгеймера та проекту OASIS3. Ці когорти охоплювали різні біомаркери, зосереджуючись на доклінічному AD. Для учасників були використані всі доступні дані про клінічний діагноз і гаплотип APOE.

У рамках біохімічного аналізу було проведено вимірювання біорідин у 1665 учасників із трьох місць. Технологія Elecsys була використана для аналізу цереброспінальної рідини (СМР) Aβ1–42 і pTau181 і SIMOA (скорочення від single molecule array) на наявність pTau і NfL плазми. Вимірювання Aβ1–40 були недоступні в трьох місцях, і співвідношення Aβ1–42 або Aβ1–40 не було включено.

Під час візуалізації мозку об’єм гіпокампу оцінювали за допомогою Т1-зваженої МРТ (магнітно-резонансної томографії) у 5108 учасників. Крім того, 7490 учасникам провели ПЕТ-візуалізацію амілоїду (позитронно-емісійну томографію) з використанням різних індикаторів, а 1267 учасникам пройшли тау-ПЕТ-візуалізацію з флортауципіром.

Крім того, у дослідженні використовувалися різні статистичні методи, зокрема тести хі-квадрат, тести Краскела-Уолліса, попарні порівняння, аналіз виживаності Каплана-Майєра, регресійна модель Кокса та t-критерій Велча.

У посмертних даних гомозиготи APOE4 постійно демонстрували високі або помірні бали щодо змін нейропатології AD у всіх вікових групах. Аналіз біомаркерів in vivo показав, що гомозиготи APOE4 мають значно вищі рівні аномальних біомаркерів порівняно з гомозиготами APOE3, починаючи з 55 років, з майже повним усуненням аномальних рівнів біомаркерів до 65 років.

Порівняно з гомозиготами APOE3 у гомозигот APOE4 симптоми хвороби Альцгеймера (AD), легкі когнітивні порушення, деменція та смерть виникають раніше. Передбачуваність часу до появи симптомів у гомозигот APOE4 порівнянна з такою в осіб із мутаціями в гені PSEN1 і синдромом Дауна.

Біомаркери AD у гомозигот APOE4 показали ранні аномалії зі змінами рівнів білка Aβ1–42 у цереброспінальній рідині (ЦСР) та шкалою Centiloid до 50 років. Підвищення рівня фосфорильованого тау (pTau) у спинномозковій рідині та плазмі спостерігалося на початку 50-х років, приблизно за 10–15 років до появи симптомів. Рівні білка легкого ланцюга нейрофіламентів різко зросли, що вказує на нейродегенерацію, тоді як атрофія гіпокампу почалася раніше, що свідчить про чітку траєкторію для біомаркерів, пов’язаних з APOE4. Інтегроване моделювання підкреслило подібність змін біомаркерів між гомозиготами для APOE4, ADAD і синдрому Дауна, з помітними відмінностями в атрофії гіпокампу. Зміни біомаркерів на стадії деменції АД не виявили достовірних відмінностей між гаплотипами APOE, що свідчить про консистенцію патології незалежно від генотипу та віку. Крім того, у гетерозигот APOE3 і APOE4 було виявлено чіткий вплив дози гена на нейропатологію, когнітивні зміни, вік смерті та профілі біомаркерів.

Незважаючи на обширний аналіз гомозигот APOE4, дослідження обмежене упередженням, спричиненим зручним відбором зразків, а також мінливістю між наборами даних, відсутністю даних про рівні Aβ1–40, дизайном перехресного перерізу та демографічними характеристиками переважно білих учасників. У майбутньому пріоритетом буде залучення різних популяцій до досліджень, щоб повністю зрозуміти вплив APOE4 на ризик AD.

На завершення дослідження надає переконливі докази того, що гомозиготи APOE4 являють собою чіткий генетичний прояв хвороби Альцгеймера. Цей висновок має значні наслідки для громадського здоров’я, практики генетичного консультування носіїв і напряму майбутніх дослідницьких ініціатив.