Ключовий білок, виявлений у запобіганні втрати кісткової маси при остеопорозі

Остеопороз, стан, що характеризується пористими та крихкими кістками, становить значну загрозу для здоров’я скелета. Кістки, будучи основною структурною опорою людського тіла, забезпечують життєво важливу підтримку. Коли кісткова маса зменшується, це не тільки порушує цю підтримку, але й порушує загальну функцію, що призводить до зниження якості життя.

Зі збільшенням захворюваності на остеопороз серед старіючого населення зростає навантаження на ресурси охорони здоров’я для довгострокового догляду. Тому необхідно зрозуміти механізми, що сприяють розвитку остеопорозу, і розробити ефективні цільові методи лікування, щоб мінімізувати його довгостроковий вплив.

Остеобласти та остеокласти — це два типи клітин, які відіграють ключову роль у підтримці та ремоделюванні кісткової тканини. У той час як остеобласти є кісткоутворюючими клітинами та відповідають за синтез і відкладення нової кісткової тканини, остеокласти – це клітини, що руйнують кістку, які беруть участь у розкладанні та видаленні старої або пошкодженої кісткової тканини.

Збільшення частки остеокластів призводить до втрати кісткової маси при таких станах, як остеопороз, ревматоїдний артрит (запалення суглобів) і метастази в кістки (рак, який поширився на кістки). Остеокласти виникають у результаті диференціації макрофагів або моноцитів, які є типами імунних клітин.

Таким чином, інгібування диференціювання остеокластів може служити терапевтичною стратегією для запобігання втраті кісткової маси. Однак точні молекулярні механізми, які регулюють складний процес ремоделювання кісток, залишаються неясними.

У новому дослідженні професор Тадайоші Хаята, пан Такуто Конно та пані Хітомі Мурачі з Токійського університету науки разом із колегами глибше дослідили молекулярну регуляцію диференціювання остеокластів. Стимуляція лігандом активатора ядерного фактора каппа В рецептора (RANKL) індукує диференціацію макрофагів в остеокласти.

Крім того, сигнальні шляхи кісткового морфогенетичного білка (BMP) і трансформуючого фактора росту (TGF)-β беруть участь у регуляції диференціації остеокластів, опосередкованої RANKL. У поточному дослідженні дослідники намагалися вивчити роль Ctdnep1, фосфатази (ферменту, який видаляє фосфатні групи), який, як повідомляється, пригнічує сигнальні шляхи BMP і TGF-β.

Дослідження опубліковано в журналі Biochemical and Biophysical Research Communications.

Професор Хаята стверджує: "RANKL діє як "прискорювач" диференціювання остеокластів. Водіння автомобіля потребує не лише акселератора, але й гальм. Тут ми виявили, що Ctdnep1 діє як "гальмо" у диференціації остеокластів".

p>

Дослідники спочатку перевірили експресію Ctdnep1 у макрофагах мишей, які отримували RANKL, і контрольних клітин без лікування. Вони відзначили, що експресія Ctdnep1 не змінилася у відповідь на стимуляцію RANKL. Однак він був локалізований у цитоплазмі в гранульованій формі в макрофагах і диференційований в остеокласти, що відрізняється від його нормальної перинуклеарної локалізації в інших типах клітин, що свідчить про його цитоплазматичну функцію в диференціації остеокластів.

Крім того, нокаут Ctdnep1 (понижена регуляція гена) призвів до збільшення кількості остеокластів, позитивних щодо стійкої до тартрату кислої фосфатази (TRAP), де TRAP є маркером диференційованих остеокластів.

Нокаут Ctdnep1 призвів до збільшення експресії ключових маркерів диференціації, включаючи "Nfatc1", головний фактор транскрипції, індукований RANKL для диференціації остеокластів. Ці результати підтверджують «гальмівну функцію» Ctdnep1, за допомогою якої він негативно регулює диференціювання остеокластів. Крім того, нокаут Ctdnep1 також призводив до збільшення всмоктування фосфату кальцію, що свідчить про інгібіторну роль Ctdnep1 у резорбції кісток.

Нарешті, хоча нокаут Ctdnep1 не змінив сигнальні шляхи BMP і TGF-β, клітини з дефіцитом Ctdnep1 продемонстрували підвищені рівні фосфорильованих (активованих) білків, які є продуктами сигнального шляху RANKL. Ці результати свідчать про те, що пригнічувальний ефект Ctdnep1 на диференціацію остеокластів може бути опосередкований не через сигнальні шляхи BMP і TGF-β, а через негативну регуляцію сигнального шляху RANKL і рівнів білка Nfatc1.

Загалом ці результати дають нове розуміння процесу диференціації остеокластів і визначають потенційні терапевтичні цілі, які можна використовувати для розробки методів лікування, спрямованих на зменшення втрати кісткової маси внаслідок надмірної активності остеокластів. Окрім захворювань, що характеризуються втратою кісткової тканини, Ctdnep1 також був визначений як причинний фактор медулобластоми, дитячої пухлини мозку. Автори оптимістично налаштовані, що їхні дослідження можна поширити на інші захворювання людини, окрім метаболізму кісток.

Професор Хаята робить висновок: «Наші результати свідчать про те, що Ctdnep1 необхідний для запобігання надмірному остеокластогенезу. Ці результати можуть додатково розширити знання про те, як мережа фосфорилювання-дефосфорилювання контролює диференціацію остеокластів, і можуть надати нові терапевтичні стратегії для лікування захворювань кісток, пов’язаних з надмірна активність остеокластів."