Найбільше дослідження сімей з мутаціями TTN пояснює, у кого і коли розвинеться кардіоміопатія

Міжнародна команда дослідників під керівництвом Інституту серця Віктора Чанга проаналізувала дані 3158 осіб з 1043 сімей з мутаціями в гені TTN, найпоширенішому генетичному факторі дилатаційної кардіоміопатії (ДКМП). Носії усічених варіантів TTN мали у 21 раз вищий ризик розвитку ДКМП, ніж їхні родичі без цієї мутації. Але важливий не лише геном: надмірна вага, високе споживання алкоголю, а також гіпертонія та діабет 2 типу змістили початок захворювання на більш ранній вік; наявність фібриляції передсердь в анамнезі приблизно подвоїла шанси зіткнутися з ДКМП. Робота була опублікована в Європейському журналі серця.

Передумови дослідження

• Про що ми говоримо? Дилатаційна кардіоміопатія (ДКМП) – це стан, коли лівий шлуночок серця розтягується та слабшає, що призводить до зниження насосної функції. Це одна з поширених причин серцевої недостатності та імплантації кардіодефібриляторів.
• Ген TTN та його укорочені варіанти. TTN кодує титин, гігантський пружинний білок саркомера. Укорочені варіанти TTN (TTNtv) — коли білок передчасно розривається — є найпоширенішою генетичною причиною сімейної DCM. Але є нюанс: TTNtv також зустрічається у деяких здорових людей, і їхня «шкідливість» залежить від ділянки гена, де відбувся розрив (важливі екзони, що активно використовуються в серці), а також від фонових факторів.
• Чому деякі носії «покриваються», а інші ні. TTNtv має неповну пенетрантність: ризик існує, але вік початку захворювання та його тяжкість сильно варіюються. Підозрюють тривалий час: маса тіла та метаболічний профіль, алкоголь, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, епізоди міокардиту/вірусних інфекцій, важка хіміотерапія, вагітність/післяпологовий період, а також порушення ритму (наприклад, фібриляція передсердь) як «супутник» та можливий прискорювач подій.
• Що було незрозуміло досі. Існує багато клінічних випадків та невеликих сімейних серій, але бракує великих, систематичних даних про те, наскільки кожен модифікований фактор зміщує ризик і на скільки років він випереджає прояв. Це ускладнює:
  • розмовляйте з родинами зрозумілою мовою «особистого ризику»;
  • розуміти, кому і коли слід посилити моніторинг (ехокардіографія/МРТ, моніторинг ритму);
  • планувати ранні втручання (від контролю артеріального тиску та ваги до обговорення профілактичних стратегій).
• Навіщо нам потрібен великий сімейний реєстр? Тільки у великих когортах родичів з однаковою мутацією ми можемо:
  • відокремити вплив самої мутації від впливу способу життя та супутніх захворювань;
  • враховувати стать та вік;
  • удосконалити «карту ризиків» та зробити її застосовною в реальній практиці скринінгу та профілактики.
• Практичний сенс такої роботи. Якщо ми знаємо, що ризик носійства TTNtv особливо зростає при поєднанні, скажімо, надмірної ваги + високого вживання алкоголю + гіпертензії, ми можемо заздалегідь побудувати персональний план: ранній моніторинг, агресивне лікування факторів ризику, обережність з кардіотоксичними навантаженнями та свідомий підхід до порушень ритму. Це не скасовує генетику, але дає важелі впливу на час та тяжкість дебюту.

Що саме вони зробили?

• Ми набрали найбільшу на сьогодні сімейну когорту з підтвердженими мутаціями TTN: 3158 учасників з 1043 сімей в Австралії, Північній Америці, Європі, Великій Британії та Південній Кореї. Усіх учасників було клінічно обстежено та генетично протестовано. Потім ми пов'язали тип мутації та вік на момент постановки діагнозу з медичними та поведінковими факторами ризику (гіпертонія, ішемічна хвороба серця, ожиріння, діабет, захворювання щитовидної залози, алкоголь, фізична активність тощо).
• Ключові показники: ризик ДКМП у носіїв TTNtv x21 порівняно з генетично близькими родичами без мутації; чоловікам діагноз ставили раніше, ніж жінкам.
• Важливе «примітка на полях»: до попередніх «генетичних» робіт автори додали аналіз факторів, що піддаються модифікації. Надмірна вага та високе споживання алкоголю, а також гіпертонія та діабет прискорювали початок захворювання; фібриляція передсердь була пов'язана з дворазовим збільшенням ризику.

Чому це важливо?

• Диплоїдну карциному (ДКМП) – поширене захворювання (приблизно у 1 з 250 осіб) і часто призводить до серцевої недостатності та раптової зупинки серця. Розуміння того, хто в родині перебуває в «групі ризику», може допомогти в ранньому моніторингу та профілактиці.
• TTN можна перевірити «по крові». Доступні тести на усічені варіанти TTN, що чіткіше пояснює, наскільки високий ризик носія та які звички та захворювання особливо небезпечні у зв'язку з цією мутацією.
• Автори наголошують, що спадковість не є смертним вироком. Зміни в поведінці (втрата ваги, контроль вживання алкоголю), лікування супутніх захворювань та ранній доступ до кардіологічної терапії можуть потенційно відтермінувати розвиток ДКМП на роки та десятиліття, що слід перевірити в майбутніх профілактичних дослідженнях.

Що це означає на практиці (якщо в родині вже виявлено мутацію TTN)

• Сім'ї та лікарі: носіям TTNtv корисний регулярний моніторинг ехокардіографії/МРТ, моніторинг ритму, сувора робота з факторами ризику (артеріальний тиск, вага, цукор) та помірність у вживанні алкоголю. Йдеться не про «стерильне життя», а про зменшення загального навантаження на серце.
• Для клініцистів: результати підтверджують персоналізований скринінг носіїв (з урахуванням статі та супутніх захворювань) та розробку ранніх втручань у безсимптомних пацієнтів: коли і кому призначати терапію до появи симптомів, це відкрите питання, яке тепер можна перевірити.

Важливі застереження

• Дослідження є обсерваційним: воно показує асоціації, а не причинно-наслідковий зв'язок. Моніторинг способу життя та супутніх захворювань має сенс, але стаття не пропонує «виліків від ДКМП назавжди».
• Це стосується, зокрема, сімейних випадків, пов'язаних з TTN; результати не повністю застосовні до інших генів та «спорадичних» кардіоміопатій.
• Хоча прес-релізи та новини містять детальну інформацію, повний текст статті наразі доступний онлайн за адресою DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (сторінка перед публікацією вже доступна). Слідкуйте за остаточною версією, щоб дізнатися про всі методологічні деталі.

Висновок

Ген TTN значно підвищує ризик розвитку ДКМП, але коли саме проявляється хвороба, значно залежить від стану серця – ваги, тиску, цукру, алкоголю та супутніх діагнозів. І це гарна новина: ми можемо впливати на частину ризику вже сьогодні, а наука готує ґрунт для ранньої профілактичної терапії у носіїв.

Джерело та деталі: прес-матеріали Кардіологічного дослідницького інституту Віктора Чанга та новина про публікацію в Європейському журналі серця ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).