Нове дослідження пов'язує високий рівень тригліцеридів з розвитком та розривом аневризми аорти

У статті, опублікованій у журналі Circulation, об'єднані дані генетики людини та експериментальні моделі, що дозволяє дійти простого висновку: гіпертригліцеридемія є не просто «супутником» серцево-судинних захворювань, а й ключовим фактором розвитку аневризми черевної аорти (ААА). У мишачих моделях дуже високий рівень ТГ призводив до прискореного росту аневризми, розшарування та навіть розриву, тоді як зниження рівня ТГ (ASO до ANGPTL3) уповільнювало прогресування. Механізм полягає в тому, що жирні кислоти (пальмітат) «порушують» дозрівання лізилоксидази (LOX), ферменту, який «зшиває» еластин і колаген у стінці аорти; без нормального LOX тканина стає пухкою та вразливою. У людей менделівська рандомізація підтвердила причинно-наслідковий зв'язок між ліпопротеїнами, багатими на ТГ, та ризиком розвитку ААА.

Передумови дослідження

Чому ААА є невирішеною клінічною проблемою
Аневризма черевної аорти (ААА) – це «мовчазний» стан з високою смертністю при розриві; немає ефективних препаратів, які б надійно уповільнювали її ріст. Стратегія сьогодні полягає в ультразвуковому скринінгу в групах ризику та хірургічному втручанні при досягненні порогу діаметра. Рекомендації USPSTF: одноразовий скринінг у чоловіків віком 65-75 років, які коли-небудь курили; у жінок без факторів ризику – не рекомендується.

Що було випробувано раніше та чому це не спрацювало.
Низка «антидеградаційних» підходів (наприклад, доксициклін як інгібітор матриксної металопротеїнази) не змогла уповільнити ріст малих АБА в РКД, що зменшило надії на просту протизапальну/антиматриксну терапію.

Роль ліпідів: фокус зміщується на частинки, багаті на тригліцериди.
Хоча ЛПНЩ залишається ключовим фактором ішемічної хвороби серця, для аневризми брюшної аорти (АБА) все більше даних вказують на ліпопротеїни, багаті на тригліцериди (ТРЛ, залишки). Сучасні огляди та генетичні дослідження (включаючи менделівську рандомізацію) підтверджують причинно-наслідковий зв'язок між підвищеним рівнем ТГ/ТРЛ та ризиком АБА. У новій статті в журналі Circulation (2025) було поєднано аналіз та експерименти за допомогою МРТ, і було зроблено такий самий висновок.

Механіка стінки судин: де це «тонко»
Міцність аорти визначається «зшивками» колагену та еластину, за які відповідає лізилоксидаза (LOX). Сімейство LOX стабілізує позаклітинний матрикс; коли він дефіцитний/гальмується, аорта стає пухкою та схильною до розширення, що підтверджується як оглядами, так і експериментальними моделями.

Чому ANGPTL3 є привабливою мішенню
ANGPTL3 пригнічує ліпопротеїнліпазу; його інгібування різко знижує рівень TG (і частково інших ліпідів). Вже існує схвалений препарат проти ANGPTL3 (евінакумаб), і розробляються РНК-підходи – тобто існують «інструменти» для клінічного тестування гіпотези «зниження TG → пригнічення AAA».

Короткий зміст контексту
. Галузь зміщується від «універсальних» протизапальних ідей до ліпідно-матриксної осі: ТРЛ/ТГ → порушення дозрівання матриксу та «зшивання» (зокрема через LOX) → ослаблення стінки аорти → ріст/розрив аневризми брюшної аорти (АБА). На цьому тлі робота в Circulation логічно перевіряє причинно-наслідковий зв'язок з генетикою та показує на моделях, що корекція ТГ може уповільнити прогресування – це місток між епідеміологією та механізмом, якого бракувало для початку клінічних випробувань.

Що саме вони зробили?

• Люди (генетика): застосували менделівську рандомізацію, поєднавши геномні, протеомні та метаболомні дані, та отримали причинно-наслідковий сигнал: чим вищий рівень багатих на ТГ ліпопротеїнів та білків/метаболітів, пов'язаних з метаболізмом ТГ, тим вищий ризик розвитку аневризми брюшної аорти (АБА).
• Механізм (клітини/тканини): було показано, що підвищений рівень ТГ та пальмітату порушує дозрівання лімфоцитарної кисню (ЛОК) та знижує її активність → стінка аорти втрачає свої «зшивання», розширюється та легше розривається. Локальна надмірна експресія ЛОК в аорті усунула «шкоду» гіпертригліцеридемії.
• Миші (моделі AAA):
  • при дефіциті Lpl (екстремальна гіпертригліцеридемія) більшість тварин у моделі ангіотензину II померли від розриву аорти;
  • Апоа5-/- (помірно високий рівень ТГ) – прискорений ріст ААА;
  • трансгенний для людського APOC3 (дуже високий TG) - розшарування та розрив.
• Терапевтичне підтвердження концепції: антисенсовий олігонуклеотид до ANGPTL3 різко знижував рівень тригліцеридів та пригнічував прогресування AAA у трансгенних мишей APOC3 та в Apoe-/-.

Чому це важливо?

Аневризма черевної аорти – це тихий та смертельний стан: розрив часто закінчується смертю, і практично немає ефективних препаратів для уповільнення зростання аневризми брюшної аорти (основою є спостереження/скринінг та хірургічне втручання при досягненні порогу). Нова робота вперше суворо та полілінійно (генетика → механізми → моделі) показує, що багаті на тригліцериди ліпопротеїни є ключовою ланкою патогенезу, і що їх цілеспрямоване зниження може стати лікарською стратегією проти аневризми брюшної аорти.

Деталі, на які варто звернути увагу

• ЛОК як «слабке місце» стінки аорти. Лізилоксидаза «зшиває» еластинові та колагенові волокна. Автори показали, що пальмітат перешкоджає дозріванню ЛОК, і це прямий місток від метаболізму жирів до механічної міцності аорти. Коли рівень ЛОК штучно збільшили в місці аневризми, протианевризмальний ефект повернувся, незважаючи на високий рівень ТГ.
• «Зворотні докази»: фармакологічне зниження рівня TG (ANGPTL3-ASO) пригнічувало AAA у двох незалежних моделях, що підсилює клінічну правдоподібність.

Що це (потенційно) означає для клініки?

• Нова мішень – ліпопротеїни, багаті на ТГ. Роботи останніх років змістили фокус дослідження АБА з «чистого ЛПНЩ» на запалення та ремоделювання матриксу. Тут додається жорсткий зв'язок з ТГ з чітким механізмом через LOX. Це відкриває простір для профілактичних/терапевтичних випробувань засобів, що знижують рівень ТГ – від інгібування ANGPTL3 до інших шляхів корекції метаболізму ТГ.
• Біомаркери та стратифікація ризику: Якщо зв'язок буде підтверджено в проспективних когортах, рівні тригліцеридів та частинок, багатих на тригліцериди, можуть бути включені до алгоритмів оцінки ризику та відбору для ретельнішого спостереження у пацієнтів з малим/помірним аневризмом брюшної аорти (АБА).

Важливі застереження

• Миші – це не люди: терапевтичний ефект ANGPTL3-ASO та репарація LOX показані на доклінічних моделях; клінічних даних поки що немає. Необхідні рандомізовані контрольовані дослідження, щоб перевірити, чи уповільнює зниження рівня тригліцеридів ріст AAA у людей.
• МР – про причинно-наслідковий зв’язок, але «в середньому». Менделівська рандомізація зменшує фактори, що впливають на результат, але говорить про довічне генетично зумовлене підвищення ТГ, а не про короткочасні коливання у конкретного пацієнта. Переведення на медикаментозне втручання вимагає незалежного тестування.

Контекст: Чому це відкриття має сенс

Зображення таке: багаті на ТГ ліпопротеїни → жирні кислоти (пальмітат) → дефект LOX → слабка стінка аорти → ріст/розрив аортального аорти (АБА). Раніше АБА пов'язували із запаленням, деградацією матриксу та дисфункцією гладкої мускулатури; це нове дослідження ставить ліпідний компонент прямо в центр цих процесів – і пропонує перевірену «кнопку» втручання (зниження ТГ).

Джерело: Liu Y. et al. Circulation (Publish Ahead of Print, 5 серпня 2025 р.): «Гіпертригліцеридемія як ключовий фактор розвитку та розриву аневризми черевної аорти: дані генетичних та експериментальних моделей». https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747