Після видалення жовчного міхура: як мікроби та жовчні кислоти підштовхують кишечник до раку

Видалення жовчного міхура (холецистектомія) довгий час вважалося «безпечною рутинною операцією». Але нове дослідження, опубліковане в Nature Communications, розкриває біологічний шлях, який допомагає пояснити, чому деякі пацієнти мають підвищений ризик розвитку колоректального раку (КРР) після операції. Ключова історія: після холецистектомії змінюється мікробіота та профіль жовчних кислот; це пригнічує сигнальний шлях FXR, «розв'язує руки» β-катеніну та прискорює онкогенез у товстій кишці. Більше того, агоніст FXR обетихолева кислота (OCA) «порушує» цей каскад у мишачих моделях.

Передумови дослідження

Холецистектомія — одна з найпоширеніших операцій черевної порожнини у світі, і довгий час вона вважалася «метаболічно нейтральною»: видаляємо «резервуар» жовчі — і живемо далі. Але епідеміологічні спостереження натякали на інше: у деяких людей ризик розвитку колоректального раку (КРР) зростає через роки після операції. Чому це відбувається, залишалося незрозумілим. Біологічно правдоподібними кандидатами на роль «медіатора» здавалися жовчні кислоти та кишкова мікробіота: видалення жовчного міхура змінює ритм і склад жовчі, що надходить у кишечник, а отже, і екологію мікробного співтовариства, від якого залежить запалення, бар'єр та локальні сигнальні шляхи в епітелії.

Жовчні кислоти – це не просто «емульгатори» жирів, а гормоноподібні молекули, які взаємодіють з ядерним рецептором FXR і через нього регулюють проліферацію, імунну відповідь та бар'єрні білки. Зміни в їхньому пулі після холецистектомії теоретично можуть «приглушити» FXR і тим самим розчистити шлях для проліферативних каскадів – насамперед β-катенін-залежної транскрипції. Паралельно, зміна в жовчі відбирає види, стійкі до солей жовчі (наприклад, Ruminococcus gnavus ), і пригнічує більш «ніжні» коменсали (такі як Bifidobacterium breve ), що ще більше зміщує профіль метаболітів у бік кон'югованих жовчних кислот (GUDCA/TUDCA) з різними сигнальними ефектами.

До цієї статті пазл не складався докупи: існували асоціації та розрізнені механістичні фрагменти, але прямий «міст» від хірургічного втручання — через мікробіоту та жовчні кислоти — до прискореного канцерогенезу товстої кишки був відсутній. Автори Nature Communications з'єднують крапки: вони показують, що холецистектомія збільшує онкогенез у мишей, що мікробіота та змінений пул жовчних кислот у пацієнтів після операції відтворюють цей ефект при перенесенні на модель, і що ключовою ланкою є пригнічення сигналу FXR шляхом розпаду його комплексу з β-катеніном. Більше того, фармакологічна активація FXR агоністом обетихолевою кислотою порушує каскад та послаблює ріст пухлини в моделі.

Практичний контекст залишається нечітким: когортна група людей невелика, а мишачі моделі не повністю імітують колоректальний рак людини. Але шлях холецистектомії → дисбактеріоз/жовчні кислоти → ↓FXR → ↑β-катенін пояснює давні епідеміологічні сигнали та окреслює цілі, які можна перевірити, від скринінгу та втручань у мікробіом до хіміопрофілактики, спрямованої на FXR, у клінічних випробуваннях.

Найголовніше, якщо коротко

• У двох онкомоделях мишей (AOM/DSS та APC^min/+) холецистектомія збільшила пухлиногенез: більше вогнищ, вища частка дисплазії високого ступеня та аденокарциноми. Бар'єрна функція була порушена (↓ZO-1, Оклюдин), запалення посилювалося (↑IL-1β, TNF-α).
• У людей після операції (n=52) та в паралельних моделях на мишах спостерігалося зниження рівня Bifidobacterium breve та збільшення рівня Ruminococcus gnavus – два штами з протилежним впливом на онкогенез.
• Пул жовчних кислот змінився: у пацієнтів ↑кон'юговані форми; особливо помітними були GUDCA (у людей) та TUDCA (у мишей).
• Трансплантація фекалій пацієнтів з холецистектомією мишам збільшила кількість та «злоякісність» пухлин; спільне проживання та одиночна колонізація підтвердили роль мікробіоти.
• Механізм: накопичення GUDCA/TUDCA → пригнічення FXR → розпад комплексу FXR/β-катенін → підвищення регуляції β-катеніну/TCF4 → MYC → прискорення CRC. Агоніст FXR (OCA) «знімає» ефект.

Після видалення жовчного міхура жовч потрапляє в кишечник по-іншому — фракційно та частіше. Це живить мікроби, стійкі до жовчі (такі як R. gnavus ), та пригнічує «ніжні» (такі як B. breve ). Деякі бактерії використовують 7β-HSDH для продукування TUDCA/GUDCA, тоді як інші, як-от B. breve, декон'югують жовчні кислоти через BSH. В результаті зміщений «коктейль» жовчних кислот пригнічує FXR (ядерний рецептор жовчних кислот у кишечнику/печінці), і шлях β-катеніну отримує перевагу.

Як це було протестовано (покроково)

• AOM/DSS та APC^min/+: більше пухлин/важких уражень після операції; підтверджено колоноскопією, гістологією, Ki-67, бар'єрними білками та маркерами CEA/CA19-9.
• Антибіотики → ФМТ: Після «обнулення» флори, трансплантація калу від пацієнтів з холецистектомією спричиняла більш тяжкий канцерогенез, ніж від здорових донорів.
• Одноразова колонізація: B. breve зменшувало, а R. gnavus посилювало пухлиногенез; стійкість R. gnavus до солей жовчних кислот була підтверджена in vitro.
• Метагеноміка та метаболоміка: у людини ↓α-різноманітність; сигнальні види - B. breve (зниження) та R. gnavus (збільшення). У калі/сироватці крові - зсув до GUDCA/TUDCA та ↑пропорція кон'югованих кислот.
• Біохімія ферментів: активність BSH ( B. breve ) та 7β-HSDH ( R. gnavus ) пов'язана з рівнями GUDCA/TUDCA; фармакологічні інгібітори та додавання самих кислот змінювали тяжкість моделі.
• Молекулярне дослідження: РНК-секвенування та ко-ІП показали, що GUDCA/TUDCA порушує комплекс FXR/β-катенін, посилюючи транскрипцію мішеней β-катеніну; OCA протидіє цьому.

Клінічна примітка є обережною. У невеликій когорті людей (52 після операції проти 45 контрольної групи) було зареєстровано 2 випадки колоректального раку під час спостереження через 4 та 6 років після холецистектомії – різниця не була статистично значущою, але механістична «дорожня карта» мікробів та жовчних кислот пояснює, чому ризик колоректального раку після операції виявився вищим у масштабніших метааналізах.

Що це може означати для практики (поки що без «самолікування»):

• Для пацієнтів після холецистектомії дотримуйтесь стандартних рекомендацій щодо скринінгу колоректального раку (колоноскопія, що відповідає віку/ризику), та обговоріть індивідуальні фактори з лікарем.
• Дослідникам та клініцистам слід розглядати вісь мікробіота-жовчні кислоти-FXR як мішень для профілактики/терапії; агоністи FXR (наприклад, OCA) продемонстрували захисну дію у мишей, але необхідні рандомізовані контрольовані дослідження на людях.
• Дієтичні/мікробіомні підходи (штамоспецифічні пробіотики, такі як B. breve ) здаються логічними, але поки що немає доказів, які б рекомендували їх.

Обмеження, про які автори чесно говорять

• Людська роль незначна; відмінності в CRR не досягли значущості.
• Мишачі моделі (AOM/DSS, APC^min/+) не повністю відтворюють колоректальний рак людини.
• Видові відмінності в жовчних кислотах (у людини частіше зустрічаються гліцин-форми, у мишей – таурин-форми) ускладнюють перенесення висновків.
• Точки втручання (пробіотики, інгібітори ферментів, агоністи FXR) потребують клінічних випробувань на безпеку та ефективність.

Короткий зміст

У роботі акуратно зібрано пазл: після видалення жовчного міхура, дисбактеріоз + зсув жовчних кислот → пригнічення FXR → прискорений ріст пухлин кишечника. Це не привід для паніки, а привід для належного скринінгу та нових клінічних досліджень модуляції осі «мікробіота-жовчні кислоти-FXR».

Джерело: Тан Б. та ін. Дисбіоз кишкової мікробіоти, пов'язаний з холецистектомією, посилює колоректальний туморогенез. Nature Communications (опубліковано 16 серпня 2025 р.). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8