Препарат перепрограмує макрофаги і пригнічує ріст пухлин передміхурової залози та сечового міхура

Нова терапія, яка перепрограмує імунні клітини для посилення протипухлинної активності, допомогла зменшити важколікувані пухлини простати та сечового міхура у мишей, згідно з відкриттям вчених з Онкологічного центру Джонса Гопкінса Кіммеля та Інституту імунотерапії раку Bloomberg Кіммеля, а також Дослідницької групи з виявлення лікарських засобів Джонса Гопкінса.

Імунотерапія, яка допомагає імунній системі розпізнавати та боротися з пухлинами, здійснила революцію в лікуванні багатьох видів раку. Однак ці методи лікування, які стимулюють вироблення та активацію Т-клітин, що знищують пухлини, не виявилися ефективними проти агресивних форм раку простати та сечового міхура.

Галузь онкології довго намагалася зрозуміти, чому імунотерапія неефективна проти цих видів раку та як покращити її ефективність. Старший автор дослідження, доктор філософії, професор онкології в Університеті Джонса Гопкінса Джелані Заріф, та його колеги підозрювали, що в цьому винні імунні клітини, які називаються макрофагами. За деяких станів макрофаги допомагають пухлинам рости та пригнічують активність Т-клітин, послаблюючи імунну відповідь на рак.

«Метою нашої роботи є перепрограмування імуносупресивних макрофагів, пов’язаних з пухлиною, в імунні клітини, які стимулюють протипухлинну відповідь для покращення терапевтичних відповідей на імунотерапію та інші стандартні методи лікування раку», – каже Заріф.

Імуносупресивні макрофаги залежать від амінокислоти глутаміну. Заріф та його колеги раніше показали, що попередники макрофагів, які називаються моноцитами, розвиваються в імуноактивуючі макрофаги, коли їх вирощують у лабораторії без глутаміну. Навпаки, коли моноцити вирощують з глутаміном, вони стають імуносупресивними макрофагами.

Заріф та його команда висунули гіпотезу, що препарати, які блокують доступ імунних клітин до глутаміну, зміщують баланс макрофагів у бік імуностимулюючого типу та допомагають зменшувати пухлини. Дослідження показали, що препарат під назвою 6-діазо-5-оксо-L-норлейцин (ДОН), який позбавляє пухлини глутаміну, зменшує пухлини, для росту яких потрібен глутамін. Однак розробка препарату як терапії раку була зупинена десятиліття тому через його шлунково-кишкову токсичність та шкідливі побічні ефекти.

Замість цього Заріф використав експериментальний препарат, що блокує глутамін, розроблений співавторами дослідження Барбарою Слашер, доктором філософії, директором Дослідницької групи з відкриття лікарських засобів Університету Джонса Гопкінса, та Джонатаном Павеллом, доктором медичних наук, колишнім заступником директора Інституту імунотерапії раку Блумберга-Кіммела. Препарат JHU083 — це тип молекули, яка називається проліком, який клітини всередині організму перетворюють на активний препарат.

Зокрема, JHU083 може перетворюватися на свою активну, блокуючу глутамін форму лише всередині пухлини, запобігаючи шкідливим побічним ефектам в інших частинах організму. Дослідження показують, що препарат зменшує пухлини, зменшує поширення раку та збільшує виживання тварин із раком шкіри, товстої кишки, крові та мозку, а також деякими важколікувальними формами раку молочної залози.

«Барбара Слашер та її команда змінили хімічний склад препарату таким чином, що він неактивно циркулює по всьому організму та активується лише тоді, коли потрапляє в ракові клітини», – пояснює Заріф. «Оскільки активна форма вивільняється лише в ракових клітинах, можна вводити нижчі дози, що ще більше знижує ризик побічних ефектів».

Заріф та його колеги показали, що JHU083 блокував використання глутаміну в пухлинах простати та сечового міхура у мишей, зменшуючи ріст пухлини та спричиняючи загибель пухлинних клітин. Він також перепрограмував імуносупресивні макрофаги на імуностимулюючі макрофаги. Самі макрофаги почали руйнувати пухлинні клітини. Вони також допомогли залучити Т-клітини та природні клітини-кілери до пухлин.

Додавання імунотерапії, яка називається інгібітором контрольних точок і посилює активацію Т-клітин у пухлинах, не посилило ефектів JHU083. Заріф пояснив, що це, ймовірно, пов'язано з тим, що пухлини, оброблені JHU083, вже мали значну протипухлинну імунну активність.

«JHU083 може бути перспективним протираковим засобом для лікування пухлин з імуносупресивними макрофагами та занадто малою кількістю Т-клітин», – каже він. «Він також може бути перспективним засобом для лікування пухлин, які не реагують на інгібітори контрольних точок».

Заріф планує співпрацювати з колегами з Університету Джонса Гопкінса, щоб розпочати клінічне випробування препарату JHU083 у пацієнтів з важколікувальними формами раку простати або сечового міхура, щоб перевірити, чи зменшує він пухлини та запобігає метастазуванню. Вони також хочуть продовжити дослідження, чи покращує поєднання JHU083 з іншими методами лікування його ефективність проти пухлин.

Дослідження було опубліковано в журналі Cancer Immunology Research.