Препарат перепрограмує макрофаги і пригнічує ріст пухлин простати і сечового міхура

Нова терапія, яка перепрограмує імунні клітини для посилення протипухлинної активності, допомогла зменшити пухлини простати та сечового міхура, які важко піддаються лікуванню. Стиль> у миш. Таке відкриття зробили вчені з онкологічного центру. Kimmel Johns Hopkins та Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, а також Johns Hopkins Research Group Research Group.

Імунотерапія, яка допомагає імунній системі розпізнавати пухлини та боротися з ними, зробила революцію в лікуванні багатьох типів раку. Однак ці методи лікування, які посилюють виробництво та активацію Т-клітин, які вбивають пухлинні клітини, не ефективні проти агресивних форм раку простати та сечового міхура.

Онкологія довго намагалася зрозуміти, чому імунотерапія неефективна для цих видів раку та як покращити її ефективність. Старший автор дослідження Джелані Заріф, доктор філософії, професор онкології Джонса Хопкінса, та його колеги підозрювали, що в цьому винні імунні клітини, які називаються макрофагами. За деяких умов макрофаги допомагають пухлинам рости та пригнічують активність Т-клітин, послаблюючи імунну відповідь на рак.

«Целю нашої роботи є перепрограмування макрофагів, пов’язаних з пухлиною, які пригнічують імунітет, в імунні клітини, які стимулюють протипухлинні реакції для покращення терапевтичних відповідей на імунотерапію та інші стандартні методи лікування раку», — говорить Заріф.

Макрофаги, що пригнічують імунітет, залежать від амінокислоти глутаміну. Заріф і його колеги раніше показали, що попередники макрофагів, звані моноцитами, розвиваються в імуноактивуючих макрофагах при вирощуванні in vitro без глутаміну. Навпаки, коли моноцити культивуються з глутаміном, вони стають імуносупресивними макрофагами.

Заріф і його команда висунули гіпотезу, що препарати, які блокують доступ імунних клітин до глутаміну, змінять баланс макрофагів у бік імуностимулюючого типу та допоможуть зменшити пухлини. Дослідження показали, що препарат під назвою 6-діазо-5-оксо-L-норлейцин (DON), який позбавляє пухлини глутаміну, зменшує пухлини, зростання яких залежить від глутаміну. Однак розробку цього препарату для лікування раку було припинено десятиліття тому через його шлунково-кишкову токсичність і шкідливі побічні ефекти.

Замість цього Заріф використовував експериментальний препарат, що блокує глютамін, розроблений співавторами дослідження Барбарою Слушер, доктором філософії, директором дослідницької групи Джона Гопкінса з розробки ліків, і Джонатаном Пауелом, доктором медицини, доктором філософії, колишнім співробітником директор Інституту імунотерапії раку Bloomberg~Kimmel. Препарат JHU083 — це тип молекули, який називається продраг, який клітини всередині організму перетворюють на активний препарат.

Зокрема, JHU083 може перетворюватися в активну глютамінблокуючу форму лише в пухлині, запобігаючи шкідливим побічним ефектам в інших частинах тіла. Дослідження показують, що препарат зменшує пухлини, зменшує поширення раку та збільшує виживаність тварин із раком шкіри, товстої кишки, крові та мозку, а також деякими формами раку молочної залози, які важко піддаються лікуванню.

"Барбара Слашер та її команда змінили хімічний склад препарату таким чином, що він неактивно циркулює по всьому тілу й активується лише тоді, коли потрапляє в ракові клітини", - пояснює Заріф. «Оскільки активна форма виділяється лише в ракових клітинах, можна призначати менші дози, що ще більше зменшує ризик побічних ефектів».

Заріф і його колеги показали, що JHU083 блокує використання глутаміну при пухлинах простати та сечового міхура у мишей, зменшуючи ріст пухлини та спричиняючи загибель пухлинних клітин. Він також перепрограмував макрофаги, що пригнічують імунітет, на макрофаги, що стимулюють імунітет. Макрофаги самі почали знищувати пухлинні клітини. Вони також допомогли залучити Т-клітини та природні клітини-кілери до пухлин.

Додавання імунотерапії під назвою інгібітор контрольних точок, який посилює активацію Т-клітин у пухлинах, не посилило ефекти JHU083. Заріф пояснив, що це, ймовірно, тому, що в пухлинах, оброблених JHU083, вже була велика протипухлинна імунна активність.

"JHU083 може бути багатообіцяючою протираковою терапією для пухлин з імуносупресивними макрофагами та занадто малою кількістю Т-клітин", - каже він. «Це також може бути перспективним лікуванням пухлин, які не реагують на інгібітори контрольних точок».

Заріф планує співпрацювати з колегами з університету Джона Хопкінса, щоб розпочати клінічне випробування JHU083 у пацієнтів з раком передміхурової залози або сечового міхура, який важко піддається лікуванню, щоб перевірити, чи зменшує він пухлини та запобігає метастазам. Вони також хочуть продовжити вивчення того, чи покращує поєднання JHU083 з іншими методами лікування його ефективність проти пухлин.

Дослідження опубліковано в Cancer Immunology Research.