«Ризик до зачаття»: материнське ожиріння провокує аутизм до вагітності

Вчені показали на мишах, що материнське ожиріння ДО зачаття саме по собі може «перепрограмувати» мозок потомства, що розвивається, та спричиняти аутикоподібні поведінкові риси у самців. Ключем виявилася нейроепігенетика: транскрипційні мережі та метилювання ДНК у гені Homer1, який контролює синаптичну пластичність, змінювалися на рівні кори та гіпокампу. Робота була опублікована в журналі Cells (MDPI).

Передісторія

• Контекст DOHaD: Ідея «розвиткового походження хвороби» стверджує, що стан батьків до та під час вагітності програмує здоров'я дитини через метаболічні та епігенетичні механізми. Зміни в метилюванні ДНК, модифікаціях гістонів та мікроРНК у плаценті та тканинах плода були показані при ожирінні.
• Епідеміологія: У людей материнський ІМТ ≥ 30 до вагітності пов'язаний зі збільшенням ймовірності розвитку неперфузійної карциноми/атопічного захворювання серця (НПК/АД) у дітей; метааналізи та великі огляди надають докази зв'язку, але підкреслюють роль посередніх факторів (генетика, соціальні фактори) та необхідність більш ретельного дизайну досліджень.
• Чому важливий період «до зачаття»: материнське ожиріння впливає на ооцит ще до запліднення – описані дефекти мейозу, мітохондрій та аномалії метилювання ДНК; деякі зміни не відновлюються навіть після повернення до нормального харчування. Це створює вікно вразливості саме до вагітності.
• Як відокремити презачаття від гестаційних ефектів: для «чистого» тесту використовується ЕКЗ + перенесення ембріонів/перехресне вигодовування на тваринних моделях – саме це робиться в поточному дослідженні Cells, яке показує, що вплив HFD лише до зачаття у донора ооцитів вже достатній для фенотипу у потомства.
• Нейроепігенетична вісь HOMER1: HOMER1/Homer1a є активністю-залежними регуляторами синаптичної пластичності; Homer1a бере участь в управлінні збуджуючими синапсами, що має значення для навчання/пам'яті та чутливості мережі. Таким чином, зрушення ізоформ/метилювання в Homer1, виявлені в цій роботі, видаються біологічно правдоподібними.
• Статеві відмінності: У людей і тварин фенотипи, пов'язані з аутизмом, частіше проявляються у чоловіків; нещодавні дані CDC підтверджують вищу поширеність РАС у хлопчиків (співвідношення чоловіків і жінок ≈3,4:1 у 2022 році), що узгоджується з вразливістю чоловіків у моделях.
• Практичне значення для громадського здоров'я полягає в тому, що зосередження уваги на здоров'ї до зачаття (вага, інсулінорезистентність, харчування, запалення) виправдане не лише акушерськими, а й нейророзвитковими ризиками; проте експерти рекомендують розглядати зміни в дієті/способі життя якомога раніше та уникати екстремальних втручань незадовго до зачаття.
• Обмеження набору даних: причинно-наслідковий зв'язок не доведено у людей; значні впливи, що впливають на результат. Моделі на тваринах дають механістичні підказки (ооцити-епігенетика → мозок → поведінка), але потребують ретельного застосування в клініці. Поточна стаття в галузі клітин додає ще один шматочок до головоломки: вплив матері до зачаття може залишити тривалий нейроепігенетичний відбиток на потомство.

Що вони зробили?

Щоб розділити вплив до зачаття та під час вагітності, команда використовувала ЕКЗ + перенесення ембріонів та перехресне опікування. Донорів та/або сурогатних матерів годували дієтою з високим вмістом жирів (HFD, 45% ккал жиру) протягом 8–10 тижнів, створивши три групи:

1. КОНТРОЛЬ — донори та сурогатні матері на звичайному раціоні;
2. GAM-HFD – ожиріння лише у донорів ооцитів (до зачаття), сурогатні матері є нормальними;
3. SUR-HFD – нормальні донори, ожиріння у сурогатних матерів (лише під час вагітності).

Потомство було піддано низці тестів: ультразвукова вокалізація (PND 8/10/12), трикамерний тест соціальних уподобань (PND 25), самодогляд (PND 30) та тест на власний лабіринт (PND 40). Для молекулярного аналізу було взято кору головного мозку (RNA-seq) та гіпокамп (WGBS - повногеномне бісульфітне секвенування).

Основні результати

• Поведінка: У чоловіків із групи GAM-HFD, тобто коли ожиріння було присутнє лише до зачаття (у донорів ооцитів), спостерігалися риси, подібні до аутизму (зв'язок/спілкування, соціальність, стереотипія). Не було суттєвих змін щодо ожиріння лише під час вагітності (SUR-HFD). Тривожність не змінилася. Розмір поведінкових груп: n=7.
• Транскриптом: у корі головного мозку «кластери аутизму» генів сходилися на Homer1; у «неуражених» братів і сестер з тієї ж лінії GAM-HFD активувалися інші, ймовірно, компенсаторні модулі (стрес/апоптоз/метаболізм).
• Епігенетика: глобальних зрушень метилювання в гіпокампі не спостерігалося, але вражаюча картина була виявлена на альтернативному промоторі Homer1: у мишей з «класифікацією ASD» він був деметильований, у контрольній групі — гіперметильований, а у «резистентних» NESTED — проміжний. Це пов'язано з підвищеною експресією короткої, індукованої активністю ізоформи Homer1a, що змінює постсинаптичну архітектуру.

Чому це важливо?

• Робота вказує на критичний період до вагітності, коли стан метаболізму матері може встановити довгострокові траєкторії нейророзвитку потомства шляхом епігенетичного перепрограмування нейрональних генів. Це додає епідеміологічних сигналів, що пов'язують материнське ожиріння та ризик розладів аутистичного спектру (РАС).
• Ідентифікація специфічної осі Homer1/Homer1a забезпечує орієнтир для біомаркерів та майбутніх втручань, спрямованих на ізоформ-специфічну регуляцію та синаптичну пластичність.

Чого це не доводить (важливі застереження)

• Це модель з обмеженою кількістю мишей; молекулярний аналіз було проведено на невеликій підмножині (n=3 на групу секвенування) без роздільної здатності за типом клітин. Потрібна валідація в інших штамах/віках та поздовжніх серіях.
• ЕКЗ/суперовуляція сама по собі може впливати на епігенетику, хоча всі групи тут пройшли однакові процедури. Причинно-наслідковий зв'язок на рівні метилювання → поведінка вимагає функціональної перевірки (маніпуляція промотором/ізоформою).
• Отримані результати не можна безпосередньо застосувати до людей: епігенетична топологія та пороги вразливості відрізняються між видами.

Практичні нотатки та що далі

• Медичний сенс полягає в профілактиці перед зачаттям: контроль ваги, інсулінорезистентності, харчування та запалення перед плануванням вагітності може бути не менш важливим, ніж догляд під час гестації. (Цей висновок ґрунтується на логіці результатів; ця робота ще не встановлює клінічних рекомендацій для людей.)
• Наукові кроки: (1) валідація сигнатур Homer1a в незалежних моделях/тканинах та на рівні окремих типів клітин; (2) причинно-наслідкові тести (альтернативне редагування метилювання промотора, оптогенетика/хемогенетика ізоформ); (3) пошук епігенетичних проксі крові для раннього скринінгу.

Джерело: Allan NP et al. Преконцепційне материнське ожиріння призводить до поведінки, подібної до розладів аутистичного спектру, у потомства мишей через нейроепігенетичну дисрегуляцію. Cells 14(15):1201, 2025. Відкритий доступ. https://doi.org/10.3390/cells14151201