Статини для лікування колоректального раку: як препарати, що містять холестерин, пригнічують шлях Wnt/β-катеніну та зменшують пухлини

Дослідники показали, що звичайні статини (насамперед симвастатин) пригнічують ключовий онкогенний шлях Wnt/β-катенін у моделях колоректального раку, зміщують баланс білків SATB1/SATB2 у бік менш агресивного фенотипу та зменшують масу пухлини у мишей без помітних побічних ефектів. Робота була опублікована в Oncotarget.

Передісторія

• Чому мішенню є шлях Wnt/β-катенін. Переважна більшість колоректальних раків характеризуються активацією сигналізації Wnt; у більш ніж ~80% випадків спостерігаються мутації в APC, рідше - в CTNNB1 та інших. Саме Wnt запускає аденоматоз і підтримує злоякісний ріст, але його пряме блокування часто призводить до токсичності.
• Проблема з прямими інгібіторами Wnt: Препарати класу інгібіторів PORCN (наприклад, WNT974/LGK974) у доклінічних та ранніх клінічних дослідженнях показали, що вони викликають втрату кісткової маси, що є одним із вузьких місць для довготривалої терапії. Це спонукає до пошуку більш м’яких, «непрямих» способів придушення Wnt.
• Чому статини — логіка репозиціонування. Статини блокують мевалонатний шлях (ГМГ-КоА-редуктазу) і тим самим зменшують синтез ізопреноїдів, необхідних для пренілювання Ras/Rho та низки онкогенних каскадів; накопичено багато даних про «антикогенні» ефекти статинів у клітинах та тваринах. Але клінічні метааналізи загального ризику раку дають неоднозначні результати — потрібна була додаткова механістична робота.
• Зв'язок зі «спеціальними» регуляторами хроматину. При колоректальному раку білки SATB1 та SATB2 поводяться протилежно: SATB1 асоціюється з інвазією та гіршим прогнозом, тоді як SATB2 асоціюється з більш сприятливим перебігом і служить діагностичним/прогностичним маркером. Водночас SATB1 функціонально перетинається з β-катеніном, утворюючи «живильну» транскрипційну петлю. Це робить вісь Wnt ↔ SATB1/SATB2 привабливою для втручання.
• Що саме додає ця стаття? Автори показали на клітинах, 3D-сфероїдах та мишах, що статини знижують рівень основних білків Wnt-шляху (включаючи β-катенін), одночасно пригнічуючи SATB1 та зміщуючи фенотип до менш агресивного; ефект є оборотним при додаванні мевалонату, що вказує на причинну роль мевалонатного шляху. Цей «непрямий» анти-Wnt-механізм є саме тим, що потрібно, враховуючи обмеження прямих інгібіторів Wnt.

Що вони зробили?

Команда дослідників з Індії провела «мультиомічний» аналіз дії статинів на моделі колоректального раку (КРР): ліпідоміка + транскриптоміка + протеоміка на клітинних лініях (HCT15, HCT116, HT29), 3D-сфероїди та експерименти in vivo на мишах. Основний інтерес представляє вплив на шлях Wnt/β-катенін та пов'язані з ним регулятори хроматину SATB1/SATB2. Для клітинних тестів переважно використовувався симвастатин (зазвичай 10 мкМ), в експериментах на тваринах - симвастатин та розувастатин.

Ключові результати

• Сигналізація Wnt пригнічується на рівні білка. РНК-секвенування майже не показує суттєвих зрушень у основних генах Wnt, але протеоміка показує зниження рівнів β-катеніну, YAP, AXIN2, TCF4 та інших гравців, тоді як білки-хаускінгеніти (актин, GAPDH) залишаються незмінними. Це вказує на посттранскрипційне пригнічення цього сигнального шляху.
• SATB1 знижений, SATB2 підвищений/без суттєвих змін. Імуноблоти показують зниження онкогенного SATB1 та тенденцію до збільшення SATB2, що узгоджується з «зміщенням» від мезенхімального до більш епітеліального стану (EMT → MET) у 3D-сфероїдах.
• Ефект справді «статиноподібний». Додавання мевалонату (оминає блок ГМГ-КоА-редуктази) відновлює рівні β-катеніну та SATB1 — чітке свідчення того, що ключова дія відбувається через мевалонатний шлях.
• У живих моделях пухлини зменшуються. У мишей NOD-SCID з підшкірною ін'єкцією клітин колоректального раку лікування симвастатином або розувастатином призвело до значного зменшення пухлинного навантаження; паралельно, рівень SATB1 знижувався в пухлинах. Автори відзначають відсутність значних побічних ефектів.

Чому це важливо?

Шлях Wnt/β-катеніну є «запалом» для аденом та прогресування колоректального раку, але прямі інгібітори ядра шляху є токсичними/важкими для впровадження. Статини, вже відомі та дешеві препарати, є кандидатами на перепозиціонування тут: вони опосередковано впливають на Wnt, зменшують SATB1 (пов'язаний з поганим прогнозом) і разом формують протипухлинний фенотип. Це збігається з тезами прес-релізу журналу про потенціал статинів як доповнення до існуючої терапії та, потенційно, до стратегій первинної/вторинної профілактики в групах ризику.

Важливі деталі та застереження

• Це все ще доклінічні дослідження. Йдеться про клітинні моделі та мишей; ще зарано застосовувати результати до пацієнтів. Потрібні рандомізовані клінічні випробування із сурогатними та «точними» результатами.
• Дозування та фармакологія. У статті обговорюється, що порівняння 10 мкМ та 40 мг/кг (для симвастатину) in vitro не є безпосередньо застосовним: метаболізм у печінці, розподіл та зв'язування з білками знижують доступну концентрацію. Це важливо враховувати перед клінічним застосуванням.
• Не всі статини однакові? Показані ефекти для симвастатину та розувастатину; можливі відмінності всередині класу (ліпофільність, проникнення в тканини). Це окреме завдання для майбутніх досліджень.

Що далі?

Автори пропонують тестувати комбінації статинів з хіміо-/таргетною терапією для колоректального раку, валідувати SATB1/SATB2 як маркери відповіді та перевірити, чи зберігається ефект «анти-Wnt» у пацієнтів з різними мутаційними профілями (APC, CTNNB1 тощо). Якщо сигнали будуть підтверджені, онкологи матимуть доступний інструмент для вдосконалення стандартних схем лікування.

Джерело: Tripathi S. et al. Статини демонструють протипухлинний потенціал шляхом модуляції сигналізації Wnt/β-катеніну при колоректальному раку. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755