Виявлено мішень для нейтралізації токсичних білків при хворобі Паркінсона
Останній перегляд: 14.06.2024
Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.
У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.
Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.
Дослідники з UAB (Автономного університету Барселони) визначили ділянку в ранніх агрегатах білка альфа-синуклеїну, який можна націлити, щоб запобігти його перетворенню в токсичні амілоїдні фібрили, які накопичуються в мозку людей, які страждають на хворобу Паркінсона стиль>.
Відкриття нещодавно було опубліковано в журналі Американського хімічного товариства в дослідженні, яке поглиблює розуміння структурних властивостей цих початкових агрегатів або олігомерів, і відкриває двері для розробки нових терапевтичних стратегій їх інактивації.
Дослідження провели вчені Сальвадор Вентура, Хайме Сантос, Хорді Пухольс і Іранцу Палхарес з Інституту біотехнології та біомедицини (IBB) і Департаменту біохімії та молекулярної біології.
Агрегація альфа-синуклеїну є характерною ознакою хвороби Паркінсона та інших синуклеїнопатій. Це динамічний процес, у якому білок самозбирається, утворюючи олігомери, які згодом перетворюються на токсичні амілоїдні фібрили, які накопичуються в мозку пацієнта.
Олігомери альфа-синуклеїну відіграють ключову роль у розвитку та прогресуванні захворювання, тому вони є багатообіцяючими терапевтичними та діагностичними мішенями, особливо на ранніх стадіях захворювання. Однак їх швидкоплинний і дуже динамічний характер обмежує вивчення їх структури та ускладнює розробку методів лікування, спрямованих на їх блокування.
У попередньому дослідженні вчені виявили, що невелика молекула, бактеріальний пептид PSMα3, пригнічує агрегацію альфа-синуклеїну, зв’язуючись з олігомерами, блокуючи перехід фібрил і пригнічуючи нейротоксичність. У цьому дослідженні вони визначили, де, як і коли це зв’язування відбувається в олігомерах, визначивши ключову область для процесу структурного перетворення, пов’язаного з патогенезом хвороби Паркінсона.
"Ми визначили структуру послідовності, необхідну для перетворення олігомерів у фібрили, тим самим відкриваючи нове поле для розробки молекул, націлених на олігомери. Використовуючи цю область, ми можемо розробити нові молекули, які імітують властивості PSMα3 з великою кількістю більша спорідненість і ефективність", - пояснює Вентура, директор дослідницької групи згортання білків і конформаційних захворювань в IBB і координатор дослідження.
Поєднуючи структурний, біофізичний і біохімічний аналізи, дослідники виявили, що PSMα3 діє шляхом зв’язування з одним кінцем альфа-синуклеїну (N-кінець), який регулює процес перетворення олігомерів у фібрили. Після зв’язування пептид охоплює дві невеликі суміжні ділянки білка, P1 і P2, які, як було показано, є критичними для цього патологічного переходу.
«Ця область є ідеальною терапевтичною мішенню, оскільки вона розпізнається пептидами лише в олігомерах; це дозволяє нам націлюватися на агрегати, не впливаючи на функціональну мономерну форму альфа-синуклеїну, яка є важливою для нормальної роботи мозку», — каже Вентура.
p>Дослідження також має значення для вдосконалення нашого розуміння молекулярних механізмів успадкованої форми хвороби Паркінсона. Ця форма, яка зазвичай вражає людей у молодшому віці, часто пов’язана з мутаціями, розташованими в області P2 альфа-синуклеїну, такими як мутація G51D, яка викликає одну з найагресивніших форм захворювання.
Дослідники показали, що мутація G51D у ідентифікованій критичній області викликає конформаційні коливання, які сповільнюють перетворення олігомерів у фібрили. Це уповільнення призводить до накопичення токсичних, довгоживучих олігомерів, які неефективно обробляються молекулярними шаперонами, намагаючись їх дезагрегувати.
Наше відкриття може призвести до розробки специфічних пептидів, які можуть діяти на ці мутовані форми альфа-синуклеїну, і, отже, до персоналізованого підходу до терапії для тих, хто страждає від спадкової форми хвороби Паркінсона. Ми вже працюємо над розробкою ці молекули", - каже Вентура.