Нові публікації
Знайдена мішень для нейтралізації токсичних білків при хворобі Паркінсона
Останній перегляд: 02.07.2025
Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.
У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.
Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.
Дослідники з UAB (Автономного університету Барселони) виявили ділянку в ранніх агрегатах білка альфа-синуклеїну, на яку можна впливати, щоб запобігти його перетворенню на токсичні амілоїдні фібрили, що накопичуються в мозку людей з хворобою Паркінсона.
Відкриття нещодавно було опубліковано в журналі Американського хімічного товариства в дослідженні, яке поглиблює розуміння структурних властивостей цих початкових агрегатів, або олігомерів, і відкриває шлях до розробки нових терапевтичних стратегій для їх інактивації.
Дослідження провели вчені Сальвадор Вентура, Хайме Сантос, Хорді Пухолс та Іранцу Пальярес з Інституту біотехнології та біомедицини (IBB) та кафедри біохімії та молекулярної біології.
Агрегація альфа-синуклеїнів є ознакою хвороби Паркінсона та інших синуклеїнопатій. Це динамічний процес, під час якого білок самозбирається, утворюючи олігомери, які зрештою розвиваються в токсичні амілоїдні фібрили, що накопичуються в мозку пацієнта.
Альфа-синуклеїнові олігомери відіграють ключову роль у розвитку та прогресуванні захворювання і тому є перспективними терапевтичними та діагностичними мішенями, особливо на ранніх стадіях захворювання. Однак їхня тимчасова та дуже динамічна природа обмежує вивчення їхньої структури та ускладнює розробку методів лікування, спрямованих на їх блокування.
У попередньому дослідженні вчені виявили, що невелика молекула, бактеріальний пептид PSMα3, пригнічує агрегацію альфа-синуклеїну шляхом зв'язування з олігомерами, блокуючи фібрилізацію та пригнічуючи нейротоксичність. У цьому дослідженні вони визначили, де, як і коли відбувається це зв'язування в олігомерах, ідентифікуючи ключову область для процесу структурного перетворення, пов'язаного з патогенезом хвороби Паркінсона.
«Ми визначили структурну послідовність, необхідну для перетворення олігомерів у фібрили, тим самим відкриваючи нове поле для розробки молекул, що впливають на олігомери. Використовуючи це поле, ми можемо розробити нові молекули, які імітують властивості PSMα3 з набагато більшою спорідненістю та ефективністю», – пояснює Вентура, директор Дослідницької групи згортання білків та конформаційних захворювань в IBB та координатор дослідження.
Поєднуючи структурний, біофізичний та біохімічний аналізи, дослідники виявили, що PSMα3 діє шляхом зв'язування з одним кінцем альфа-синуклеїну (N-кінець), який регулює процес перетворення олігомерів у фібрили. При зв'язуванні пептид покриває дві невеликі сусідні ділянки білка, P1 та P2, які, як було показано, є критичними для цього патологічного переходу.
«Ця область є ідеальною терапевтичною мішенню, оскільки вона розпізнається пептидами лише тоді, коли вони є частиною олігомерів, що дозволяє нам впливати на агрегати, не впливаючи на функціональну мономерну форму альфа-синуклеїну, яка необхідна для нормального функціонування мозку», — каже Вентура.
Дослідження також має значення для кращого розуміння молекулярних механізмів спадкової форми хвороби Паркінсона. Ця форма, яка зазвичай вражає людей у молодшому віці, часто пов'язана з мутаціями, розташованими в ділянці P2 альфа-синуклеїну, такими як мутація G51D, яка спричиняє одну з найагресивніших форм захворювання.
Дослідники показали, що мутація G51D у визначеній критичній області викликає конформаційні коливання, які уповільнюють перетворення олігомерів у фібрили. Це уповільнення призводить до накопичення токсичних, довгоживучих олігомерів, які неефективно обробляються молекулярними шаперонами, що намагаються їх дезагрегувати.
«Наше відкриття може призвести до розробки специфічних пептидів, які можуть впливати на ці мутовані форми альфа-синуклеїну, а отже, до персоналізованого підходу до терапії для тих, хто страждає від спадкової форми хвороби Паркінсона. Ми вже працюємо над розробкою цих молекул», — каже Вентура.