Перепрофілювання затверджених ліків для людей для лікування пріонних захворювань

Пріони — це аномальні патогенні агенти, які можуть передаватися та спричиняти неправильне згортання певних нормальних клітинних білків. Пріонові хвороби — це загальна назва групи невиліковних і смертельних нейродегенеративних захворювань, які вражають не лише людей, а й диких і домашніх тварин. Ці захворювання включають хворобу Крейтцфельда-Якоба (CJD) у людей, губчасту енцефалопатію великої рогатої худоби (BSE, або «коров’ячу хворобу») та хронічну виснажливу хворобу (CWD), яка вражає оленів, лосів і лосів.

Головною подією при цих захворюваннях є перетворення пріонного білка (PrPC) із його нормальної форми в патологічну структуру (PrPSc), яка є токсичною для нейронів і може самовідтворюватися шляхом зв’язування з неперетвореними молекулами PrPC. Ця здатність до самовідтворення робить ці неправильно згорнуті білки інфекційними, що має величезні наслідки для громадського здоров’я.

У новому дослідженні дослідники з Медичної школи Чобаняна та Авдісія Бостонського університету визначили 10 сполук, які здатні знизити рівень PrPSc в інфікованих клітинах, і показали, що найпотужніші молекули також можуть запобігти токсичності, яка спостерігається при застосуванні PrPSc до культивованих нейронів.

"Надзвичайно те, що п'ять із цих молекул уже використовуються в медицині: римказол і галоперидол для лікування нейропсихіатричних станів, (+)-пентазоцин для лікування невропатичного болю, а SA 4503 і ANAVEX2-73 проходять клінічні випробування для лікування ішемічного інсульту та хвороби Альцгеймера відповідно", - пояснив провідний автор Роберт С. С. Мерсер, доктор філософії, викладає біохімію та клітинну біологію в школі.

Спочатку дослідники вивчали антипріонові властивості цих молекул, оскільки було відомо, що вони зв’язуються із сигма-рецепторами (σ1R і σ2R), які, як вважалося, беруть участь у проліферації пріонів. Використовуючи технологію генного нокауту (CRISPR), вони виявили, що сигма-рецептори не є мішенями цих препаратів з точки зору їхніх антипріонних властивостей.

Використовуючи клітини Neuro2a (N2a) з експериментальної моделі, інфікованої пріонами, ці клітини піддавали дії зростаючих концентрацій кожного препарату та визначали рівні PrPSc. Потім вони використали технологію CRISPR, щоб «відредагувати» гени σ1R і σ2R, щоб вони більше не кодували білок, і виявили, що це не вплинуло на зниження рівня PrPSc, яке спостерігалося при застосуванні препаратів. Це змусило їх зробити висновок, що σ1R і σ2R не відповідають за антипріонові ефекти цих препаратів. Потім вони перевірили здатність цих препаратів пригнічувати перетворення PrPC на PrPSc і виявили, що вони не впливають на ці реакції поза клітинами, що вказує на те, що в дії цих препаратів бере участь інший білок.

Дослідники кажуть, що пріонові захворювання мають величезні наслідки для здоров’я населення, від безпеки кровопостачання до належної дезінфекції хірургічних інструментів, які використовуються в нейрохірургії. «З клінічної точки зору, ми вважаємо, що це дослідження виявило антипріонові властивості препаратів, які вже показали свою безпечність для використання людьми. Через це, особливо враховуючи відсутність ефективних методів лікування цих захворювань, ці сполуки можуть бути використані для лікування пріонних хвороб", - сказав старший автор дослідження, Девід А. Гарріс, доктор медичних наук, професор і завідувач шкільного факультету біохімії та клітинної біології.

Ці результати опубліковано в Інтернеті в журналі ACS Chemical Neuroscience.