Лікування ожиріння за допомогою інгібування рецептора NMDA, спрямованого на GLP-1

У нещодавньому дослідженні, опублікованому в Nature, дослідники розробили новий бімодальний препарат, MK-801, який успішно лікує ожиріння, гіперглікемію та дисліпідемію на мишачих моделях метаболізму захворювання шляхом поєднання антагонізму рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA) з антагонізмом рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1).

Рецептор NMDA є важливим іонним каналом мозку, який впливає на гомеостаз маси тіла. Ожиріння пов’язане з глутаматергічною нейротрансмісією та синаптичною пластичністю, опосередкованою рецепторами NMDA.

У мишей пригнічення функції рецептора NMDA у стовбурі мозку збільшує короткочасне споживання їжі, але антагонізм цих рецепторів у гіпоталамусі зменшує споживання їжі та вагу тіла.

Інгібітори рецепторів NMDA, такі як MK-801 і мемантин, призводять до зниження збільшення ваги у щурів і зменшення споживання смачної їжі у гризунів і приматів. Ці антагоністи також пригнічують переїдання у людей.

У цьому огляді дослідники розробили нову сполуку MK-801, яка поєднує низькомолекулярний антагоніст із пептидним агоністом для лікування ожиріння. p>

MK-801 доставляє невелику молекулу іонотропного модифікатора рецептора, націленого на G-білковий рецептор. Щоб уникнути проблем, пов’язаних із неспецифічним блокуванням рецепторів NMDA, команда створила комбінацію препаратів на основі пептидів, включаючи інгібітор рецепторів NMDA MK-801 і аналог GLP-1.

Вони використали дисульфідний зв’язок, який можна відновити, щоб розробити окислювально-відновні механізми для опосередкування внутрішньоклітинного вивільнення MK-801, уможливлюючи додаткову клітинну активність агоністів GLP-1 і антагоністів NMDA.

Дослідники розробили MK-801 шляхом розщеплення та очищення пептидів після створення дисульфідного лінкера та оцінки здатності сполуки передавати протракцію. Вони функціоналізували дисульфідний лінкер після реакції з препаратом, що містить амін.

Вони були оцінені in vitro за допомогою обернено-фазової надефективної рідинної хроматографії (UPLC) і біолюмінесцентного резонансного переносу енергії (BRET).

Також були створені кон’югати, що містять різні пептидні аналоги, включаючи пептид YY (PYY), інсулінотропний пептид глюкози (GIP) і коагоніст GIP/GLP-1. Ці кон’югати можуть підвищити ефективність втрати ваги.

Дослідники досліджували глюкометаболічні характеристики MK-801 на моделі миші з діабетом db/db і щурів-самців Sprague-Dawley (SD). Вони вивчали несприятливий профіль MK-801-GLP-1, особливо його вплив на гіпертермію та гіперлокомоцію.

Вони провели метаболічний фенотип і дослідження непрямої калориметрії з використанням мишей DIO C57BL/6J. Після визначення дози вони оцінили метаболічні ефекти in vivo, порівнюючи MK-801-GLP-1 з терапією MK-801 і носіями.

Команда підтвердила ефективність MK-801-GLP-1 в управлінні енергетичним балансом шляхом нормалізації маси тіла та жирової маси порівняно з контрольними групами відповідного віку.

Вони провели порівняльні транскриптомні дослідження, щоб визначити вплив кон’югату на стовбур мозку та мезолімбічні системи винагороди. Значна різниця у втраті ваги між двома методами лікування може ускладнити інтерпретацію змін у регуляції транскрипції.

Щоденні підшкірні ін’єкції MK-801 призвели до дозозалежного зниження споживання їжі та маси тіла. Хронічна терапія, з іншого боку, посилює гіпертермію та гіперлокомоцію, що робить її непридатною для лікування ожиріння.

У різних моделях метаболічних захворювань і ожиріння у гризунів лікування комбінацією MK-801-GLP-1 значно коригувало ожиріння, діабет і дисліпідемію.

Значні відмінності в протеомних і транскриптомних реакціях клітин гіпоталамуса, пов’язаних із синаптичною пластичністю та глутаматергічною передачею, вказують на те, що кон’югат може викликати нейроструктурні зміни в нейронах, які експресують глюкагоноподібний пептид-1.

Переваги MK-801 для зниження ваги можуть бути наслідком поєднання впливу на енергетичний баланс і порушення харчових звичок. Двонаправлений вплив дієтичного інгібування NMDA може зменшити ефективність втрати ваги системного впливу антагонізму NMDA.

Значна ефективність зниження ваги кон’югату MK-801-GLP-1, а також сильні гіпоталамічні зміни в білках і транскриптах, пов’язані з нейропластичністю рецептора NMDA, вказують на те, що зміни в біорозподіленні сполуки викликані глюкагоноподібним пептидом -1-регульоване націлювання, може ефективно обійти доставку MK-801 до вагусних аферентів і націлити нейрональні клітини в nucleus tractus solitaria (NTS).

MK-801-GLP-1 синергічно знижував масу тіла у мишей, що призвело до зменшення маси тіла на 23% порівняно з дозованою монотерапією.

У мишей DIO одноразова ін’єкція GLP-1 або MK-801-GLP-1 знизила рівень глюкози в крові, але еквімолярне лікування MK-801 не мало істотного впливу на глікемію.

Через дев'ять днів група, яка отримувала комбінацію MK-801-GLP-1, втратила 15% ваги порівняно з 3,5% у групі початкового аналога GLP-1.

Дослідження показало, що бімодальна молекулярна стратегія, яка поєднує антагонізм рецепторів NMDA та антагонізм рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1, може успішно виправляти ожиріння, гіперглікемію та дисліпідемію на мишачих моделях метаболічних захворювань.

Цей метод демонструє життєздатність використання пептидно-регульованого націлювання для створення клітинно-специфічної модуляції іонотропних рецепторів і терапевтичний потенціал одномолекулярного комбінованого агонізму рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 і антагонізму рецепторів NMDA для безпечного та ефективного лікування ожиріння. Потрібні подальші дослідження, щоб дослідити вплив MK-801 на схуднення в клінічних умовах.