Ендокринні причини невиношування вагітності

Ще 20 років тому ми вважали, що найбільш частою причиною невиношування вагітності є ендокринні порушення в організмі матері, і найбільш частою причиною називали гіпофункціюяєчників. Причому, вказували в дуже численних роботах, що це особлива гіпофункція, стерта форма гормональних порушень, яка виявлялася тільки при навантажувальних пробах і в зв'язку з підвищеними гормональними навантаженнями під час вагітності.

Ці висновки багатьох дослідників грунтувалися, в основному, на тестах функціональної діагностики, які у більшості жінок зі звичною втратою вагітності показували, що у них гіпофункція яєчників, яка характеризувалася неповноцінною лютеїнової фазою (НЛФ) і чергуванням овуляторних циклів з ановуляторними.

Вважали, що дефіцит прогестерону веде до неповноцінної секреторної трансформації ендометрія, в результаті чого буде неповноцінна імплантація і в підсумку - переривання вагітності. Недостатність лютеїнової фази - цей термін використовують при морфологічної оцінки ендометрію в постовуляторний період, найчастіше в кінці циклу на 26 день 28-денного циклу. Знайдені дані про невідповідність морфологічних змін дня циклу дозволяють поставити цей діагноз. Надзвичайно цікаві дані з цієї проблеми були отримані деякими групами дослідників. Показано, що помилка в 1,81 дня від часу овуляції веде до неправильного діагнозу. Точно встановити морфологічно НЛФ можна тільки на 3 і більше день після точної дані овуляції.

Біопсія ендометрія, «прочитана» п'ятьма різними патологами, показала п'ять різних інтерпретацій, що веде до різного тлумачення цих результатів клініцистом і власне призначенням різної терапії. Причому, повторна оцінка «сліпим методом» тим же патологом своїх попередніх даних дала тільки 25% тих же інтерпретацій.

Було також з'ясовано, що у жінок з непорушеною репродуктивною функцією, без викиднів в анамнезі, серійно вироблена біопсія ендометрія показала 51,4% НЛФ в одному циклі і 26,7% в наступному.

Недостатність жовтого тіла не грає великої ролі в перериванні вагітності. Численними експериментами і клінічними спостереженнями було доведено, що видалення жовтого тіла не завжди призводить до переривання вагітності. Це пов'язано з тим, що при вагітності жовте тіло - не єдине джерело прогестерону. Останній продукується також в надниркових залозах, в хоріоні і надалі - в плаценті.

Крім того, ціла серія досліджень з визначення рівня прогестерону у жінок з невиношуванням показала, що діагностика НЛФ за рівнем прогестерону не краще, ніж при морфологічної оцінки ендометрію.

Проте, навіть якщо механізм формування НЛФ не пов'язаний з рівнем прогестерону у цій категорії хворих, механізм переривання вагітності пов'язаний з тими змінами, які відбуваються в ендометрії в результаті порушення процесів секреторної трансформації, обумовленою недостатністю продукції або неадекватністю реакції органу-мішені на прогестерон. В ендометрії спостерігається недорозвинення залоз, строми, судин, недостатнє накопичення глікогену, білків, факторів росту, надмірна кількість прозапальних цитокінів, що і веде до неадекватного розвитку плодового яйця і, в результаті, відбувається викидень.

У більшості жінок зі звичним невиношуванням рівень прогестерону в II фазу циклу був в межах норми, а за тестами функціональної діагностики була виражена НЛФ.

Розвиток НЛФ, передбачає кілька шляхів або факторів, що втягуються. В патологічний процес - зниження гонадотропін-релізинг гормону, зниження фолікул-стимулюючого гормону, неадекватний рівень лютеїнізуючого гормону, неадекватний стероидогенез або порушення рецепторного апарату ендометрія. Важко собі уявити, що у жінки з регулярним циклом і легко наступаючої вагітністю, з нормальним (в більшості спостережень) вмістом прогестерону були настільки важкі порушення в системі регуляції менструального циклу. Швидше за все, справа в ендометрії, в поразці його рецепторного апарату. При порушенні репродуктивного ланки органу-мішені відповідь організму на нормальний рівень гормону недостатній і клінічно (за тестами функціональної діагностики) можна відзначити прояви гіпофункції.

Проведені нами дослідження у хворих з клінічними проявом гіпофункції і з гіпоплазією матки показали, що у ряду жінок в крові в динаміці менструального циклу рівень стероїдних гормонів був в межах норми. Це дозволило встановити наявність двофазного менструального циклу. Зміст естрадіолу в плазмі також було нормальним. Однак зазначалося невідповідність між рівнем естрадіолу і величинами каріопікнотіческого індексу, в зв'язку з чим виникло припущення про неадекватної реакції на дію гормону. Продукція прогестерону також відповідала нормальним величинам, тобто зміст прогестерону в II фазі циклу свідчило про повноцінну стероідогенной активності жовтого тіла - 31,8-79,5 нмоль / л. При вивченні у цих пацієнток функціонального стану ендометрію було виявлено, що зміст сумарного естрадіолу в цитоплазмі і в ядрах клітин значно знижено при нормальному його утриманні в плазмі, а число цитоплазматических і ядерних рецепторів достовірно зменшено. При обстеженні жінок зі звичним невиношуванням пізніх термінів вагітності встановлено, що в проліферативної фазі циклу зміни рецепції статевих гормонів у порівнянні з такою у практично здорових жінок незначні.

Зміни полягають у збільшенні змісту ядерних рецепторів естрогенів в 2 рази (р <0,05) і ядерних рецепторів прогестерону в 3 рази (р <0,05). Однак в секреторній фазі циклу виявлено значні відмінності в .рецепціі статевих гормонів між здоровими жінками і жінками зі звичним невиношуванням пізніх строків. Рівень цитоплазматических, ядерних і сумарних рецепторів естрогенів підвищувався. При цьому зміст ядерних рецепторів зростала в значно більшому ступені, ніж цитоплазматических (р <0,05). Найбільші зміни в секреторній фазі циклу у жінок з невиношуванням відзначені в змісті ядерних рецепторів прогестерону, яке збільшувалося в 3 рази. Рівні цитоплазматических і загальних рецепторів прогестерону підвищувалися незначно. Зміни вмісту рецепторів обох статевих гормонів супроводжувалися збільшенням співвідношення рецепторів РЗ / РП на користь рецепторів естрогенів в порівнянні з цими даними в групі контролю. У зв'язку з цим клінічно визначалася НЛФ.

Таким чином, у ряду пацієнток з невиношуванням при достатній продукції статевих гормонів може зберегтися морфологічна відсталість і неповноцінність одного з найважливіших ланок репродуктивної системи - ендометрія матки. Для біологічної дії гормонів на тканини важливий не тільки рівень стероїдів в організмі, але і збереження всіх можливих шляхів реалізації гормонального ефекту.

Неповноцінна лютеиновая фаза у дуже багатьох жінок з невиношуванням вагітності пов'язана з іншими причинами, а не з неповноцінним стероїдогенезу: часті аборти з вискоблюванням слизової матки, хронічний ендометрит, пороки розвитку матки і інфантилізм, внутрішньоматкові синехії. Лікування таких пацієнток призначенням прогестерону, як правило, ефекту, не дає. Тому при діагнозі НЛФ повинен бути диференційований підхід до відновлення репродуктивної функції. Вважають також, що порушення в рецепторному ланці можуть бути результатом порушеною експресії гена рецепторів прогестерону. Методом клонування можуть бути отримані специфічні молекули для лікування.

В даний час є роботи в яких підкреслюється, що зниження рівня гормонів при вагітності обумовлено не тим, що у матері є порушення, а що неадекватне плодове яйце не стимулює мати до належної продукції гормонів. Формування неповноцінного плодового яйця може бути обумовлено гіперсекрецією ЛГ і гіпосекреціей ФСГ в I фазу циклу. Гіпоестрогенії на етапі селекції домінантного фолікула приводить до зниження овуляторного піку ЛГ і зниження рівня естрадіолу, уповільненню темпів розвитку преовуляторного фолікула, передчасної індукції мейозу, внутріфоллікулярному перезрівання і дегенерації ооцита. Зниження продукції естрадіолу веде до неповноцінної продукції прогестерону і відсутності належної секреторної трансформації ендометрія. У цих умовах стимуляція фолікулогенезу дасть кращий ефект, ніж постовуляторная призначення прогестерону.

Таким чином, прогрес молекулярної біології, ендокринології дозволяє констатувати, що НЛФ не є частою причиною невиношування, як вважали ще 10 років тому. НЛФ може бути обумовлена іншими порушеннями, які не можна усунути тільки призначенням при вагітності препаратів прогестерону. Численні мультицентрові дослідження показали неефективність такого підходу до терапії невиношування.

Лікування може бути призначене тільки після чіткого діагнозу і розуміння механізмів переривання вагітності.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]