Ендокринні причини невиношування вагітності

Ще 20 років тому ми вважали, що найчастішою причиною викиднів є ендокринні порушення в організмі матері, а найчастішою причиною – гіпофункція яєчників. Більше того, в багатьох роботах вказувалося, що це особлива гіпофункція, латентна форма гормональних порушень, яка виявляється лише під час стрес-тестів та у зв'язку з підвищеними гормональними навантаженнями під час вагітності.

Ці висновки багатьох дослідників ґрунтувалися переважно на функціональних діагностичних тестах, які показали, що у більшості жінок зі звичним невиношуванням вагітності спостерігалася гіпофункція яєчників, що характеризувалася неповною лютеїновою фазою (НЛФ) та чергуванням овуляторних та ановуляторних циклів.

Вважалося, що дефіцит прогестерону призводить до неповної секреторної трансформації ендометрію, що призведе до неповної імплантації та, зрештою, переривання вагітності. Недостатність лютеїнової фази – це термін, що використовується при морфологічній оцінці ендометрію в постовуляторному періоді, найчастіше в кінці циклу на 26-й день 28-денного циклу. Виявлені дані про невідповідність між морфологічними змінами та днем циклу дозволяють поставити цей діагноз. Надзвичайно цікаві дані з цієї проблеми були отримані деякими групами дослідників. Було показано, що похибка в 1,81 дня від моменту овуляції призводить до неправильного діагнозу. Точно встановити морфологічно ЛПІ можливо лише на 3-й або більше день після точної дати овуляції.

Біопсія ендометрію, «зчитана» п’ятьма різними патологоанатомами, дала п’ять різних інтерпретацій, що призвело до різних інтерпретацій цих результатів клініцистом і, фактично, до різних методів лікування. Більше того, «сліпа» переоцінка попередніх даних тим самим патологоанатомом дала лише 25% однакових інтерпретацій.

Також було виявлено, що у жінок із збереженою репродуктивною функцією, без викиднів в анамнезі, серійна біопсія ендометрію показала 51,4% НЛФ в одному циклі та 26,7% у наступному.

Недостатність жовтого тіла не відіграє основної ролі у перериванні вагітності. Численні експерименти та клінічні спостереження довели, що видалення жовтого тіла не завжди призводить до переривання вагітності. Це пов'язано з тим, що під час вагітності жовте тіло не є єдиним джерелом прогестерону. Останній також виробляється в надниркових залозах, у хоріоні, а пізніше в плаценті.

Крім того, серія досліджень щодо визначення рівня прогестерону у жінок з невиношуванням вагітності показала, що діагностика НЛФ за рівнем прогестерону не є кращою, ніж за морфологічною оцінкою ендометрію.

Однак, навіть якщо механізм утворення НЛФ не пов'язаний з рівнем прогестерону у цієї категорії пацієнток, механізм переривання вагітності пов'язаний зі змінами, що відбуваються в ендометрії в результаті порушення процесів секреторної трансформації, спричинених недостатнім виробленням або неадекватною реакцією органу-мішені на прогестерон. В ендометрії спостерігається недорозвинення залоз, строми, судин, недостатнє накопичення глікогену, білків, факторів росту, надмірна кількість прозапальних цитокінів, що призводить до неадекватного розвитку плодового яйця та, як наслідок, викидня.

У більшості жінок зі звичним невиношуванням вагітності рівень прогестерону у другій фазі циклу був у межах норми, а за даними функціональної діагностики спостерігалася виражена НЛФ.

Розвиток НЛФ передбачає кілька шляхів або факторів, що беруть участь у патологічному процесі – зниження рівня гонадотропін-рилізинг-гормону, зниження рівня фолікулостимулюючого гормону, недостатній рівень лютеїнізуючого гормону, недостатній стероїдогенез або порушення рецепторного апарату ендометрію. Важко уявити, щоб у жінки з регулярним циклом і легкою вагітністю, з нормальним (у більшості випадків) рівнем прогестерону, були такі важкі порушення в системі регуляції менструального циклу. Найімовірніше, справа в ендометрії, в пошкодженні його рецепторного апарату. У разі порушення репродуктивної ланки органу-мішені реакція організму на нормальний рівень гормону недостатня і клінічно (за даними функціональних діагностичних тестів) можуть відзначатися прояви гіпофункції.

Наші дослідження пацієнток з клінічними проявами гіпофункції та гіпоплазії матки показали, що у низки жінок рівень стероїдних гормонів у крові в динаміці менструального циклу був у межах норми. Це дозволило встановити наявність двофазного менструального циклу. Вміст естрадіолу в плазмі також був нормальним. Однак відзначалася невідповідність між рівнем естрадіолу та значеннями каріопікнотичного індексу, що призвело до припущення про неадекватну реакцію на дію гормону. Продукція прогестерону також відповідала нормальним значенням, тобто вміст прогестерону в другій фазі циклу свідчив про повну стероїдогенну активність жовтого тіла – 31,8-79,5 нмоль/л. При вивченні функціонального стану ендометрію у цих пацієнток було виявлено, що вміст загального естрадіолу в цитозолі та в ядрах клітин був значно знижений при нормальному його вмісті в плазмі, а кількість цитоплазматичних та ядерних рецепторів була достовірно знижена. При обстеженні жінок зі звичним невиношуванням вагітності на пізніх термінах було виявлено, що в проліферативну фазу циклу зміни рецепції статевих гормонів незначні порівняно з такими у практично здорових жінок.

Зміни полягають у 2-кратному збільшенні вмісту ядерних рецепторів естрогену (p<0,05) та 3-кратному збільшенні ядерних рецепторів прогестерону (p<0,05). Однак, у секреторній фазі циклу виявлено суттєві відмінності в рецепції статевих гормонів між здоровими жінками та жінками зі звичним невиношуванням вагітності на пізніх термінах. Збільшився рівень цитоплазматичних, ядерних та загальних рецепторів естрогену. Вміст ядерних рецепторів збільшився у значно більшій мірі, ніж цитоплазматичних рецепторів (p<0,05). Найбільші зміни в секреторній фазі циклу у жінок з невиношуванням відзначені у вмісті ядерних рецепторів прогестерону, який збільшився у 3 рази. Рівні цитоплазматичних та загальних рецепторів прогестерону збільшилися незначно. Зміни вмісту рецепторів обох статевих гормонів супроводжувалися збільшенням співвідношення рецепторів ЕР/РП на користь рецепторів естрогену порівняно з цими даними в контрольній групі. У зв'язку з цим клінічно визначався НЛФ.

Таким чином, у низки пацієнток з невиношуванням вагітності, при достатній продукції статевих гормонів, може зберігатися морфологічна відсталість та неповноцінність однієї з найважливіших ланок репродуктивної системи – ендометрію матки. Для біологічної дії гормонів на тканини важливий не тільки рівень стероїдів в організмі, але й збереження всіх можливих шляхів реалізації гормонального ефекту.

У багатьох жінок з невиношуванням вагітності дефектна лютеїнова фаза пов'язана з іншими причинами, а не з дефектним стероїдогенезом: часті аборти з вишкрібанням слизової оболонки матки, хронічний ендометрит, вади розвитку матки та інфантилізм, внутрішньоматкові спайки. Лікування таких пацієнток прогестероном, як правило, не дає ефекту. Тому при діагностиці НЛФ повинен бути диференційований підхід до відновлення репродуктивної функції. Вважається також, що порушення в рецепторній ланці можуть бути результатом порушення експресії гена рецептора прогестерону. Специфічні молекули для лікування можна отримати шляхом клонування.

Наразі існують дослідження, які підкреслюють, що зниження рівня гормонів під час вагітності пов'язане не з тим, що у матері є порушення, а з тим, що неадекватна запліднена яйцеклітина не стимулює матір до належної вироблення гормонів. Утворення неповноцінної заплідненої яйцеклітини може бути зумовлене гіперсекрецією ЛГ та гіпосекрецією ФСГ у першій фазі циклу. Гіпоестрогенізм на етапі відбору домінантного фолікула призводить до зниження овуляторного піку ЛГ та зниження рівня естрадіолу, уповільнення темпів розвитку преовуляторного фолікула, передчасної індукції мейозу, внутрішньофолікулярного перезрівання та дегенерації ооцита. Зниження продукції естрадіолу призводить до недостатньої продукції прогестерону та відсутності належної секреторної трансформації ендометрію. За цих умов стимуляція фолікулогенезу дасть кращий ефект, ніж постовуляторне введення прогестерону.

Таким чином, прогрес молекулярної біології та ендокринології дозволяє стверджувати, що НЛФ не є частою причиною викиднів, як вважалося 10 років тому. НЛФ може бути спричинена іншими порушеннями, які неможливо усунути лише призначенням препаратів прогестерону під час вагітності. Численні багатоцентрові дослідження показали неефективність такого підходу до лікування викиднів.

Лікування може бути призначене лише після чіткого діагнозу та розуміння механізмів переривання вагітності.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]