Гиперандрогения, як причина невиношування вагітності

Серед гормональних порушень, що призводять до невиношування вагітності, дуже велике місце займає гіперандрогенія - патологічний стан, обумовлений зміною секреції і метаболізму андрогенів. За даними численних досліджень, 46-77% порушень менструального циклу, 60-74% ендокринного безпліддя і 21-32% невиношування вагітності в тій чи іншій мірі обумовлені гиперандрогенией. Одним з важких наслідків гіперандрогенії є ендокринне безпліддя. Для невиношування вагітності характерні стерті «некласичні», «пізнього початку» форми гіперандрогенії, які є найбільш складними у виявленні джерела надлишкового рівня андрогенів, оцінці патогенезу, діагностики та тактики ведення.

Гиперандрогения наднирковозалозної генезу - її «стерті» форми є, за нашими даними, провідним фактором невиношування у 30% жінок з гіперандрогенією. Кора наднирників складається з трьох зон; клубочкової зони, що виробляє альдостерон; пучкової зони, що виробляє кортизол; сітчастої зони, що виробляє в більшій мірі андрогени і в меншій мірі кортизол. В процесі метаболізму дефект ферментних систем викликає цілий ряд порушень на шляхах біосинтезу гормонів, що веде до накопичення попередників вище місця дефекту ферментної системи. Передаючись у спадок як аутосомно-реціссівний ознака, такі дефекти зачіпають різні ферменти і викликають їх дефіцит різного ступеня тяжкості, що обумовлює різну тяжкість клінічних проявів.

Основними андрогенами, що продукуються залозами є ДЕА, ДЕА-С і андростендіон. Вони є слабкими андрогенами, але в тканинах організму, особливо в жировій, вони конвертуються в андрогени більш активні - тестостерон і дигідротестостерон і ін.

Якщо для синтезу кортизолу і мінералокортикоїдів роль АКТГ чітко доведена, то для синтезу андрогенів необхідні ще якісь стимулюючі фактори на додаток до АКТГ.

Введення дексаметазону, повністю переважна продукцію кортизолу, не здатна знизити рівень андрогенів нижче 20%, але тим не менше секреція андрогенів пригнічується дексаметазоном швидше ніж кортизол, і швидше відновлюється, незважаючи на те, що немає повного зниження їх рівня. Було виявлено, що пролактин бере участь в синтезі андрогенів, але не кортизолу і андростендіону.

Інсуліноподібний фактор росту, мабуть, стимулює їх рівень в плазмі. Чутки, які стероїдні гормони знаходяться в плазмі у зв'язаному з протеїнами стані - кортикостерон глобуліном (CBG або транскортином), тестостерон глобуліном (TeBg) і альбуміном. У вільному вигляді гормони знаходяться в незначній кількості.

Некласичні, стерті форми адреногенитального синдрому починають проявлятися в зрілому віці і нагадують синдром полікістозних яєчників, але ці стани необхідно диференціювати, так як тактика ведення різна.

Андрогени виділяються з сечею у вигляді метаболітів, що об'єднуються в групу 17-кетостероїдів. За рівнем цих метаболітів можна судити про рівень гіперандрогенії, але не про їх джерелі.

На надниркових джерело андрогенів вказує високий рівень до 17а-гидроксипрогестерона і дегідроепіандростерона-сульфату в крові. При діагностиці цього порушення, що протікає в стертій формі, виникає необхідність в функціональних тестах. Якщо рівень 17а-гидроксипрогестерона вище 500 ng / dl - подальшого тестування не виробляють, діагноз ясний.

При рівні 17 ОНП більше 200 ng / dl, але нижче 500 ng / dl проводиться проба з АКТГ (0,25 мл АКТГ (синактен-депо) в / в, через годину - контроль). Якщо рівень 17а-гидроксипрогестерона збільшується понад 1000 ng / dl, а за деякими даними на 236-392%, то діагноз некласичної форми адреногенитального синдрому може бути визначений.

Адреногенітальний синдром є аутосомно-рецесивним захворюванням і передається у спадок через гени 21-гідроксилази, розташовані на короткому плечі 6 хромосоми в зоні HLA (основного комплексу гістосумісності). В даний час ген 21 гідроксилази позначають терміном СУР21 і його гомоген - псевдоген СУР21Р.

Тісний зв'язок між генами 21-гідроксилази і системою HLA (B14.B35) дозволяє виявити можливих носіїв активних генів цієї патології в родинах ризику.

Припускають, що локус алельних варіантів недостатності 21-гідроксилази визначає різний ступінь дефіциту, що і призводить до фенотипически різним формам (класичної, прихованої або стертою) цього захворювання.

При порушенні 11 beta-гідроксилази - ензиму, відповідального за перетворення 11-деоксикортизолу в кортизол і деоксікортікостерона в кортикостерон - знижується продукція кортизолу і компенсаторно збільшується рівень АКТГ і збільшується продукція деоксикортизолу і деоксікортікостерона, ДЕА і андростендіону.

Захворювання може проявлятися в дітородному віці при стертих його проявах і характеризується гирсутизмом, менструальними порушеннями. При класичній формі захворювання характеризується дуже раннім початком, іноді з моменту народження (сольтеряющая форма адреногенитального синдрому), вираженою вірилізацією, гіпертензією і часто супроводжується міопатією, ретинопатію. Ген 11-гідроксилази розташований на довгому плечі 8 хромосоми, і зв'язку з системою HLA не виявлено.

У всіх хворих підвищений вміст андрогенів і дезоксикортизола в плазмі, особливо після стимуляції в пробі з АКТГ.

Дефіцит 3-бета-гідроксістероід дегідрогенази спостерігається досить рідко, але цей ензим бере участь в метаболізмі і надниркових залоз, і яєчників і відповідальний за синтез прогестерону з прегненолона. У разі недостатності цього ферменту порушується продукція кортизолу, а надлишок прегненолона перетворюється в дегідроепіандростерон.

При частковому дефекті цієї системи у дорослих жінок може бути незначний гірсутизм (ДЕА і ДЕА-С слабкі андрогени), але є порушення менструального циклу, нагадують порушення при синдромі полікістозних яєчників.

Ця форма адреногенитального синдрому спостерігається в основному при пухлини надниркової залози. Найчастіше пухлина вражає один наднирник, тому продукція кортизолу і АКТГ підтримується в стані балансу.

У разі розвитку гіперплазії сітчастої зони кори надниркових залоз або утворення в ній пухлини, яка веде до атрофії інших верств надниркової залози, адреногенітальний синдром може поєднуватися з хворобою Аддісона - первинною недостатністю кори надниркових залоз. При гіперплазії сітчастої і пучкової зон розвивається адреногенітальний синдром і синдром Кушинга.

Однак такі важкі захворювання для невиношування вагітності не характерні.

Механізм переривання вагітності при стертих формах адреногенитального синдрому обумовлений порушенням процесів метаболізму гормонів, наявністю ановуляции і неповноцінною другої фази менструального циклу, яка служить клінічним проявом стертою форми адреногенитального синдрому. При класичній формі захворювання спостерігається аменорея і безпліддя.

У пацієнток зі звичним невиношуванням з надниркової формою гіперандрогенії відзначалися підвищені рівні 17-ОП, 17КС і ДЕА, що свідчило про порушення стероїдогенезу за типом пізно виникає адреногенитального синдрому з дефіцитом 21-гідроксилази. Після проби з дексаметазоном виявлено значне зниження (відповідно на 80,9%, 92%, 75,8% і 90%) рівнів 17КС, ДЕА, 17-ОП і кортизолу. Неадекватне збільшення (на 236-392%) концентрації кортизолу, ДЕА, 17-ОП після тесту з АКТГ у жінок з невираженими ознаками гіперандрогенізма і незначно зміненим базальним рівнем гормонів виявило приховані форми гіперандрогенії наднирковозалозної генезу. У 90,5% пацієнток цієї групи був регулярний двофазний менструальний цикл, мовчазний гірсутизм (гирсутное число 9,4 ± 0,6), тобто клінічні прояви гіперандрогенізма були виражені слабо. У 76,2% пацієнток в анамнезі було звичне невиношування, і у 23,8% - вторинне безпліддя.

Гиперандрогения яєчникового генезу - синдром полікістозних яєчників виявлено тільки у 12,1% звернулися до відділення невиношування вагітності у зв'язку з перериванням вагітності в анамнезі після успішного лікування безпліддя.

У зв'язку з ускладненим перебігом вагітності у цій категорії хворих ми вирішили зупинитися і на цій формі гіперандрогенії, хоча характерною особливістю її є - безпліддя, нерегулярні менструації аж до аменореї, гірсутизм. Основним джерелом гіперпродукції андрогенів у цієї групи хворих є яєчники. Дисрегуляція цитохром Р450с17-андроген-утворить ферменту в яєчниках і надниркових залозах, мабуть, є центральним патогенетичним механізмом розвитку синдрому полікістозних яєчників.

Причини формування синдрому полікістозних яєчників залишаються неясними. Вважають, що це захворювання починається з адренархе. У період адренархе відбувається стимуляція сітчастої зони кори надниркових залоз (порівнянної з тим, що відбувається при стресі), що призводить до збільшення секреції залозами андрогенів і, як наслідок цього, посилення утворення естрогенів на периферії (жирова тканина, шкіра). Підвищений рівень естрогену порушує співвідношення ЛГ / ФСГ, що стимулює яєчники до вироблення андрогенів. Андрогенна основа цього синдрому зміщується з надниркових залоз на яєчники. Порушення секреції андрогенів корою наднирників спостерігається у 50% хворих з синдромом полікістозних яєчників, і ця поєднана форма гіперандрогенії спостерігається найбільш часто в нашій клініці при обстеженні жінок з невиношуванням і гиперандрогенией.

Є дані про спадкування синдрому полікістозних яєчників, як патології зчепленої з Х-хромосомою.

Цей синдром не пов'язаний з порушеннями всередині системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники. В результаті ароматизації в периферичних тканинах надлишкової продукції андрогенів підвищується рівень естрогенів, в основному, естрону, порушується співвідношення EVE ,. За механізмом зворотного зв'язку гальмується рівень ФСГ і, відповідно, збільшується рівень ЛГ, що веде до додаткової стимуляції андрогенів. У присутності високого рівня андрогенів починається дуже рано атрезія фолікулів. Атрезія фолікулів веде до зниження ФСГ і збільшення ЛГ. При цьому спостерігається посилення імпульсної секреції ГнРГ, обумовлене зниженням продукції прогестерону і дисоціацією опиоид-дофамінергічних інгібіторних впливів. Чи не піддається циклічним змінам підвищений рівень естрогенів зумовлює самоподдерживающееся стан хронічної ановуляції.

Приблизно у половини хворих з гіперандрогенією яєчникового генезу є ожиріння. У цих хворих часто відзначається гіперінсулінемія і инсулино-резистентність, але це скоріше обумовлено ожирінням, а не гиперандрогенией. Інсулін змінює стероидогенез незалежно від секреції гонадотропінів при синдромі полікістозних яєчників. Інсулін і інсулін-подібний фактор росту I присутній в оваріальних стромальних клітинах, і специфічний дефект (зниження аутофосфоріляціі) при зв'язуванні інсулінових рецепторів спостерігається у 50% хворих з синдромом полікістозних яєчників. У зв'язку з цим, у хворих з синдромом полікістозних яєчників нерідко спостерігається розвиток діабету, і при вагітності необхідний контроль толерантності до глюкози. Нормалізація вуглеводного обміну може бути при зниженні маси тіла, при цьому знижується і рівень андрогенів.

Діагностика синдрому полікістозних яєчників грунтується виданих клінічного, гормонального обстеження і даних УЗД. За даними досліджень, у хворих з синдромом полікістозних яєчників більш виражені прояви андрогенизации: гирсутное число 15,2 ± 0,6; підвищений індекс маси тіла (26,3 ± 0,8). У всіх пацієнток відзначалася олигоменорея, ановуляція, значне зниження генеративної функції (в анамнезі первинне безпліддя, а після перерваласявагітності у 64,7% - вторинне безпліддя).

Гормональне обстеження виявило у всіх пацієнток високу концентрацію ЛГ, Т, збільшення рівня ФСГ. При УЗД відмічено у 78,6% збільшення яєчників з характерною картиною - збільшення обсягу яєчників, гіперплазію строми, більше 10 атретічних фолікулів, розміром від 5 до 10 мм, розташованих по периферії під потовщеною капсулою.

Змішана форма гіперандрогенії - ця група хворих найбільш неоднорідна за змістом гормонів (так само як і за клінічними параметрами). Серед контингенту жінок з гіперандрогенією ця група була найчисельнішою і склала 57,9%. Характерним для цієї групи є достовірне збільшення рівня ДЕА (р <0,001) і помірна гіперпролактинемія (р <0,001). У порівнянні з гормональними показниками у жінок з надниркової гиперандрогенией у пацієнток зі змішаною формою відсутнє достовірне підвищення 17-ОП і рівень екскреції 17КС був підвищений тільки у 51,3% жінок. Відмінною особливістю за змістом гормонів від пацієнток з яєчникової гиперандрогенией було помірне збільшення ЛГ при нормальних величинах ФСГ, у 1/3 хворих зміст ФСГ було зниженим.

Клінічна картина у хворих зі змішаною формою гіперандрогенії включала симптоми, характерні для пацієнток з надпочечніковоі і яєчники гиперандрогенией. У 49,9% жінок менструальний цикл був порушений (олігоменорея, аменорея), відзначалася ановуляція і безпліддя. За даними УЗД у 46,1% пацієнток цієї групи були збільшені яєчники і у 69,2% - дрібнокістозні зміни характерні для синдрому полікістозних яєчників.

Гирсутное число (18,3 ± 1,0) і ІМТ (26,5 ± 0,7) у хворих з підвищеним рівнем 17КС були достовірно вище таких у жінок цієї групи з нормальним рівнем 17КС. У більшості хворих (96%) були зміни ЕЕГ, у 60,6% виявлені зміни на краниограммах. У кожної другої пацієнтки в життя відзначені стресові ситуації, травми, високий інфекційний індекс.

Застосування проби з дексамвтазоном і хорионическим гонадотропиномдозволило виявити змішане джерело надмірного вмісту андрогенів: тенденція до зростання рівня 17КС, достовірне збільшення вмісту тестостерону та 17-оксіпрогестеронапосле стимуляції ХГ на тлі прийому дексаметазону.

Дані медико-генетичного дослідження, проведені у жінок з гіперандрогенією, показали, що у 14,3% жінок з надниркової та змішаною формами гіперандрогенії були виявлені сімейні форми порушень репродуктивної функції і гірсутизму. У родичів пацієнток з цими формами гіперандрогенії в порівнянні з популяційних даними виявлено почастішання безпліддя в 4 рази, невиношування вагітності - в 10 разів, порушення менструального циклу - в 11 разів і гірсутизму - в 14 разів. У пацієнток з яєчникової формою гіперандрогенії генетична природа захворювання була менш виражена. Разом з тим у 50% хворих родовід була обтяжена гирсутизмом, порушеннями менструального циклу, мимовільними викиднями і вродженими вадами розвитку.

Комплекс проведених клініко-гормональних досліджень у пацієнток з різними формами гіперандрогенії, які страждають невиношуванням вагітності, показав, що ці форми, пo-суті, є проявом клінічного поліморфізму єдиної патології, яка залежить від тривалості та глибини патологічного процесу і має в своїй основі єдину першопричину - порушення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової-яєчникових взаємовідносин на різних етапах розвитку жіночого організму. Значна роль в генезі цих порушень належить середовищні фактори (різні захворювання, інфекції, травми, психо-емоційний стрес і ін.), Які є тригером в реалізації патологічного процесу у хворих з обтяженим генетичним фоном. Згідно з отриманими даними, хворі з надниркової гиперандрогенией можуть бути віднесені до початкової стадії захворювання. Про це свідчать особливості клініко-гормонального статусу з незначними симптомами андрогенизации, висока частота реабілітованих хворих. У міру поглиблення порушень в системі гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози до патологічного процесу залучаються яєчники з виникненням в них структурних і функціональних порушень, що призводить до утворення більш важких змішаних форм патології, що надають значні складності в діагностиці та лікуванні, і надзвичайно великі складності у веденні вагітності у цього контингенту хворих.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]