Гіперандрогенія, як причина невиношування вагітності

Серед гормональних порушень, що призводять до невиношування вагітності, дуже велике місце займає гіперандрогенія – патологічний стан, спричинений змінами секреції та метаболізму андрогенів. Згідно з численними дослідженнями, 46-77% порушень менструального циклу, 60-74% ендокринного безпліддя та 21-32% невиношування вагітності певною мірою зумовлені гіперандрогенією. Одним із важких наслідків гіперандрогенії є ендокринне безпліддя. Невиношування вагітності характеризується стертими «некласичними», «пізньорозвиненими» формами гіперандрогенії, які є найважчими для виявлення джерела надлишку андрогенів, оцінки патогенезу, діагностики та тактики ведення.

Гіперандрогенія надниркового генезу– її «стерті» форми є, за нашими даними, провідним фактором невиношування вагітності у 30% жінок з гіперандрогенією. Кора надниркових залоз складається з трьох зон: клубочкової зони, яка виробляє альдостерон; пучкової зони, яка виробляє кортизол; сітчастої зони, яка більшою мірою виробляє андрогени та меншою – кортизол. У процесі метаболізму дефект ферментних систем викликає ряд порушень у шляхах біосинтезу гормонів, що призводить до накопичення попередників над місцем дефекту ферментної системи. Передаються у спадок як аутосомно-рецесивна ознака, такі дефекти впливають на різні ферменти та спричиняють їх дефіцит різного ступеня тяжкості, що визначає різну тяжкість клінічних проявів.

Основними андрогенами, що виробляються наднирковими залозами, є ДГЕА, ДГЕА-С та андростендіон. Вони є слабкими андрогенами, але в тканинах організму, особливо в жирових, вони перетворюються на більш активні андрогени - тестостерон і дигідротестостерон тощо.

Якщо роль АКТГ у синтезі кортизолу та мінералокортикоїдів чітко доведена, то для синтезу андрогенів, крім АКТГ, необхідні деякі інші стимулюючі фактори.

Введення дексаметазону, який повністю пригнічує вироблення кортизолу, не здатне знизити рівень андрогенів нижче 20%, але тим не менш секреція андрогенів пригнічується дексаметазоном швидше, ніж кортизолом, і швидше відновлюється, незважаючи на те, що їх рівень повністю не знижується. Було виявлено, що пролактин бере участь у синтезі андрогенів, але не кортизолу та андростендіону.

Інсуліноподібний фактор росту, ймовірно, стимулює їх рівень у плазмі. Циркулюючі стероїдні гормони знаходяться в плазмі зв'язаними з білками - кортикостеронзв'язуючим глобуліном (CBG або транскортином), тестостеронзв'язуючим глобуліном (TeBg) та альбуміном. Вільні гормони присутні в невеликих кількостях.

Некласичні, латентні форми адреногенітального синдрому починають проявлятися в дорослому віці та нагадують синдром полікістозних яєчників, але ці стани необхідно диференціювати, оскільки тактика ведення різна.

Андрогени виводяться з сечею у вигляді метаболітів, які групуються в 17-кетостероїди. Рівень цих метаболітів може бути використаний для оцінки рівня гіперандрогенії, але не їхнього джерела.

На надниркове джерело андрогенів вказує високий рівень 17a-гідроксипрогестерону та дегідроепіандростеронсульфату в крові. При діагностиці цього розладу, який протікає в латентній формі, є необхідність у проведенні функціональних тестів. Якщо рівень 17a-гідроксипрогестерону вище 500 нг/дл – подальше тестування не проводиться, діагноз чіткий.

Якщо рівень 17 ONP більше 200 нг/дл, але менше 500 нг/дл, проводиться АКТГ-тест (0,25 мл АКТГ (Синактен-депо) внутрішньовенно, через годину - контроль). Якщо рівень 17a-гідроксипрогестерону підвищується більш ніж на 1000 нг/дл, а за деякими даними на 236-392%, то можна встановити діагноз некласичної форми адреногенітального синдрому.

Адреногенітальний синдром – це аутосомно-рецесивне захворювання, яке успадковується через гени 21-гідроксилази, розташовані на короткому плечі 6-ї хромосоми в зоні HLA (головного комплексу гістосумісності). Наразі ген 21-гідроксилази позначається терміном CYP21, а його гомогеном є псевдоген CYP21P.

Тісний зв'язок між генами 21-гідроксилази та системою HLA (B14.B35) дозволяє виявити можливих носіїв активних генів цієї патології в сім'ях групи ризику.

Висловлено припущення, що локус алельних варіантів дефіциту 21-гідроксилази визначає різні ступені дефіциту, що призводить до фенотипічно різних форм (класичної, латентної або прихованої) цього захворювання.

При порушенні 11-бета-гідроксилази, ферменту, відповідального за перетворення 11-дезоксикортизолу на кортизол і дезоксикортикостерону на кортикостерон, знижується вироблення кортизолу та компенсаторно підвищується рівень АКТГ, а також збільшується вироблення дезоксикортизолу та дезоксикортикостерону, ДГЕА та андростендіону.

Захворювання може проявлятися у дітородному віці зі стертими проявами та характеризується гірсутизмом, порушеннями менструального циклу. У класичній формі захворювання характеризується дуже раннім початком, іноді з моменту народження (солевтратна форма адреногенітального синдрому), вираженою вірилізацією, гіпертензією та часто супроводжується міопатією, ретинопатією. Ген 11-гідроксилази розташований на довгому плечі 8-ї хромосоми, і зв'язку з системою HLA не виявлено.

У всіх пацієнтів спостерігався підвищений рівень андрогенів та дезоксикортизолу в плазмі, особливо після стимуляції АКТГ.

Дефіцит 3-бета-гідроксистероїддегідрогенази зустрічається досить рідко, але цей фермент бере участь у метаболізмі як надниркових залоз, так і яєчників і відповідає за синтез прогестерону з прегненолону. У разі дефіциту цього ферменту порушується вироблення кортизолу, а надлишок прегненолону перетворюється на дегідроепіандростерон.

При частковому дефекті цієї системи у дорослих жінок може спостерігатися легкий гірсутизм (ДГЕА та ДГЕА-С – слабкі андрогени), але спостерігаються порушення менструального циклу, що нагадують такі при синдромі полікістозних яєчників.

Ця форма адреногенітального синдрому спостерігається переважно при пухлині надниркової залози. Найчастіше пухлина вражає одну надниркову залозу, тому вироблення кортизолу та АКТГ підтримується в стані рівноваги.

У разі розвитку гіперплазії ретикулярної зони кори надниркових залоз або утворення в ній пухлини, що призводить до атрофії інших шарів надниркової залози, адреногенітальний синдром може поєднуватися з хворобою Аддісона – первинною недостатністю кори надниркових залоз. При гіперплазії ретикулярної та фасцикулярної зон розвиваються адреногенітальний синдром та синдром Кушинга.

Однак такі важкі захворювання не є типовими для невиношування вагітності.

Механізм переривання вагітності при латентних формах адреногенітального синдрому зумовлений порушенням процесів гормонального обміну, наявністю ановуляції та неповною другою фазою менструального циклу, що служить клінічним проявом латентної форми адреногенітального синдрому. При класичній формі захворювання спостерігаються аменорея та безпліддя.

У пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності з наднирковою гіперандрогенією спостерігалися підвищені рівні 17-ОП, 17КС та ДГЕА, що свідчить про порушення стероїдогенезу, подібно до пізнього адреногенітального синдрому з дефіцитом 21-гідроксилази. Після дексаметазонового тесту виявлено значне зниження (на 80,9%, 92%, 75,8% та 90% відповідно) рівнів 17КС, ДГЕА, 17-ОП та кортизолу. Недостатнє підвищення (на 236-392%) концентрації кортизолу, ДГЕА та 17-ОП після АКТГ-тесту у жінок з легкими ознаками гіперандрогенії та незначно зміненим рівнем базальних гормонів виявило приховані форми надниркової гіперандрогенії. У 90,5% пацієнток цієї групи спостерігався регулярний двофазний менструальний цикл, легкий гірсутизм (число гірсутизму 9,4±0,6), тобто клінічні прояви гіперандрогенії були виражені слабо. У 76,2% пацієнток в анамнезі був звичний невиношуваний вагітність, а у 23,8% – вторинне безпліддя.

Гіперандрогенія оваріального генезу – синдром полікістозних яєчників виявлена лише у 12,1% тих, хто звернувся до відділення невиношування вагітності через наявність в анамнезі переривання вагітності після успішного лікування безпліддя.

З огляду на складний перебіг вагітності у цієї категорії пацієнток, ми вирішили зосередитися саме на цій формі гіперандрогенії, хоча її характерною ознакою є безпліддя, порушення менструального циклу аж до аменореї, гірсутизм. Основним джерелом гіперпродукції андрогенів у цій групі пацієнток є яєчники. Порушення регуляції цитохрому p450c17, андрогенутворюючого ферменту в яєчниках та надниркових залозах, очевидно, є центральним патогенетичним механізмом розвитку синдрому полікістозних яєчників.

Причини синдрому полікістозних яєчників залишаються нез'ясованими. Вважається, що це захворювання починається з адренархе. Під час адренархе відбувається стимуляція ретикулярної зони кори надниркових залоз (порівнянна з тим, що відбувається під час стресу), що призводить до посилення секреції андрогенів наднирковими залозами та, як наслідок, посиленого утворення естрогенів на периферії (жирова тканина, шкіра). Підвищений рівень естрогенів порушує співвідношення ЛГ/ФСГ, що стимулює яєчники до вироблення андрогенів. Андрогенна основа цього синдрому зміщується з надниркових залоз до яєчників. Порушення секреції андрогенів корою надниркових залоз спостерігається у 50% пацієнток із синдромом полікістозних яєчників, і ця комбінована форма гіперандрогенії найчастіше спостерігається в нашій клініці при обстеженні жінок з невиношуванням вагітності та гіперандрогенією.

Існують докази успадкування синдрому полікістозних яєчників як Х-зчепленої патології.

Цей синдром не пов'язаний з порушеннями в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниковій системі. В результаті ароматизації надмірної продукції андрогенів у периферичних тканинах підвищується рівень естрогенів, головним чином естрону, порушується коефіцієнт ЕВЕ. За механізмом зворотного зв'язку рівень ФСГ пригнічується і, відповідно, рівень ЛГ підвищується, що призводить до додаткової стимуляції андрогенів. За наявності високого рівня андрогенів атрезія фолікулів починається дуже рано. Атрезія фолікулів призводить до зниження ФСГ та підвищення ЛГ. Одночасно спостерігається збільшення імпульсної секреції ГнРГ, спричинене зниженням продукції прогестерону та дисоціацією опіоїдно-дофамінергічних гальмівних ефектів. Підвищений рівень естрогенів, який не підлягає циклічним змінам, викликає самопідтримуваний стан хронічної ановуляції.

Приблизно половина пацієнток з гіперандрогенією яєчників страждають на ожиріння. У цих пацієнток часто спостерігається гіперінсулінемія та інсулінорезистентність, але це, ймовірніше, пов'язано з ожирінням, ніж з гіперандрогенією. Інсулін змінює стероїдогенез незалежно від секреції гонадотропіну при синдромі полікістозних яєчників. Інсулін та інсуліноподібний фактор росту I присутні в стромальних клітинах яєчників, а специфічний дефект (знижене аутофосфорилювання) зв'язування з рецепторами інсуліну спостерігається у 50% пацієнток із синдромом полікістозних яєчників. У зв'язку з цим у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників часто розвивається діабет, і толерантність до глюкози необхідно контролювати під час вагітності. Нормалізації вуглеводного обміну можна досягти шляхом зниження ваги, що також знижує рівень андрогенів.

Діагностика синдрому полікістозних яєчників ґрунтується на клінічних, гормональних даних обстеження та даних ультразвукового дослідження. Згідно з даними досліджень, у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників спостерігаються більш виражені прояви андрогенізації: кількість гірсут 15,2 ± 0,6; підвищений індекс маси тіла (26,3 ± 0,8). У всіх пацієнток спостерігалася олігоменорея, ановуляція, значне зниження генеративної функції (в анамнезі первинне безпліддя, а після перерваної вагітності у 64,7% – вторинне безпліддя).

Гормональне обстеження виявило високу концентрацію ЛГ, Т, підвищений рівень ФСГ у всіх пацієнток. Ультразвукове дослідження виявило збільшені яєчники у 78,6% з характерною картиною - збільшення об'єму яєчників, стромальна гіперплазія, більше 10 атретичних фолікулів, розміром від 5 до 10 мм, розташованих по периферії під потовщеною капсулою.

Змішана гіперандрогенія – ця група пацієнток є найбільш неоднорідною за вмістом гормонів (а також клінічними параметрами). Серед контингенту жінок з гіперандрогенією ця група була найчисленнішою та становила 57,9%. Характерним для цієї групи є достовірне підвищення рівня ДГЕА (p < 0,001) та помірна гіперпролактинемія (p < 0,001). Порівняно з гормональними показниками у жінок з наднирковою гіперандрогенією, у пацієнток зі змішаною формою не спостерігалося достовірного підвищення 17-ОП, а рівень екскреції 17КС був підвищений лише у 51,3% жінок. Відмінною рисою за вмістом гормонів у пацієнток з оваріальною гіперандрогенією було помірне підвищення ЛГ при нормальних значеннях ФСГ; у 1/3 пацієнток вміст ФСГ був знижений.

Клінічна картина у пацієнток зі змішаною формою гіперандрогенії включала симптоми, характерні для пацієнток з наднирковою та оваріальною гіперандрогенією. У 49,9% жінок спостерігалося порушення менструального циклу (олігоменорея, аменорея), відзначалася ановуляція та безпліддя. За даними ультразвукового дослідження, у 46,1% пацієнток цієї групи спостерігалося збільшення яєчників, а у 69,2% – мікрокістозні зміни, характерні для синдрому полікістозних яєчників.

Кількість гірсут (18,3 ± 1,0) та ІМТ (26,5 ± 0,7) у пацієнток з підвищеним рівнем 17KS були значно вищими, ніж у жінок цієї групи з нормальним рівнем 17KS. У більшості пацієнток (96%) спостерігалися зміни на ЕЕГ, у 60,6% – зміни на краніограмах. Кожна друга пацієнтка мала у своєму житті стресові ситуації, травми та високий інфекційний індекс.

Використання тесту на дексаметазон та хоріонічний гонадотропін людинидозволило виявити змішане джерело надлишкового вмісту андрогенів: тенденція до підвищення рівня 17КС, достовірне збільшення вмісту тестостерону та 17-гідроксипрогестерону після стимуляції ХГЛ на тлі прийому дексаметазону.

Дані медико-генетичного дослідження, проведеного у жінок з гіперандрогенією, показали, що у 14,3% жінок з наднирковою та змішаною формами гіперандрогенії спостерігалися сімейні форми репродуктивної дисфункції та гірсутизму. У родичок пацієнток з цими формами гіперандрогенії, порівняно з популяційними даними, частота безпліддя була в 4 рази вищою, викиднів – у 10 разів, порушень менструального циклу – в 11 разів, а гірсутизму – в 14 разів. У пацієнток з оваріальною формою гіперандрогенії генетична природа захворювання була менш вираженою. Водночас у 50% пацієнток спостерігався сімейний анамнез гірсутизму, порушень менструального циклу, спонтанних викиднів та вроджених вад розвитку.

Комплекс клінічних та гормональних досліджень, проведених у пацієнток з різними формами гіперандрогенії, які перенесли невиношування вагітності, показав, що ці форми по суті є проявом клінічного поліморфізму однієї патології, що залежить від тривалості та глибини патологічного процесу та має єдину першопричину – порушення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирково-яєчникових взаємовідносин на різних етапах розвитку жіночого організму. Значна роль у генезі цих порушень належить факторам навколишнього середовища (різні захворювання, інфекції, травми, психоемоційний стрес тощо), які є пусковим механізмом у реалізації патологічного процесу у пацієнток з обтяженим генетичним фоном. Згідно з отриманими даними, пацієнток з наднирковою гіперандрогенією можна віднести до початкової стадії захворювання. Про це свідчать особливості клінічного та гормонального статусу з незначно вираженими симптомами андрогенізації, висока частота реабілітованих пацієнток. У міру поглиблення порушень у гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковій системі в патологічний процес втягуються яєчники, з виникненням у них структурних та функціональних порушень, що призводить до формування важчих змішаних форм патології, які становлять значні труднощі в діагностиці та лікуванні, та надзвичайно великі труднощі у веденні вагітності у цій групі пацієнток.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]