Генетичні причини невиношування вагітності

У зв'язку з використанням методів генетичних досліджень з'явилися значні можливості для розширення уявлень про походження мимовільних переривань вагітності. Втрати гамет починаються з моменту овуляції. За даними Weathersbee PS (1980) із запліднених яйцеклітин 10-15% не може імплантуватися. За даними Wilcox і співавт. (1988) преклинические втрати вагітності складають 22%. Ці дані припускають, що Преклінічні втрата є свого роду інструмент природного відбору, так само як спорадичні ранні втрати вагітності. Численними дослідженнями встановлена висока частота хромосомних порушень у плоду при мимовільних абортах. Вважається, що хромосомні аномалії є основною причиною цієї патології.

За даними Boue J. І співавт. (1975) при цитогенетичному дослідженні в 50-65% абортусов виявлені хромосомні аномалії. За даними French F. І Bierman J. (1972), з 1000 вагітностей, зареєстрованих з 5 тижнів, до 28-го тижня закінчується самовільним абортом 227, причому чим менше термін гестації, тим частіше втрати. Хромосомні аномалії виявлені у 30,5% абортусов, причому у 49,8% мала місце трисомия, найчастіше трисомия 16-ої хромосоми, в 23,7% - Х-моносомія і в 17,4% - полиплоидия. Вважають, що трисомія інших хромосом зустрічається також часто, але вони є летальними на дуже ранніх стадіях розвитку, частіше треба клінічних і не потрапляють в дослідження. Фенотип абортусов вельми варіабельний - від анембріонія або «порожнього плодового мішка» до внутрішньоутробної загибелі плоду.

Сумарні репродуктивні втрати у людини складають приблизно 50% по відношенню до числа зачать, причому домінуюче значення в генезі втрат належить хромосомним і генних мутацій.

При високому вихідному рівні утворення хромосомно-аномальних зародків відбувається природний відбір, спрямований на усунення носіїв хромосомних мутацій. У людини більше 95% мутацій елімінуються внутрішньоутробно, і лише невелика частина ембріонів і плодів з аберації хромосом доживає до перинатального періоду.

У проведених декількох проспективних дослідженнях у великій популяції було виявлено наявність хромосомних аномалій у 1 з 200 новонароджених. При більш детальному обстеженні ця цифра ще вище, і тільки у одного з трьох ці аномалії виявляються при клінічному огляді.

Хромосомна патологія людини залежить не тільки від інтенсивності мутаційного процесу, а й від ефективності відбору. З віком відбір слабшає, тому при більш старшому віці батьків частіше зустрічаються аномалія розвитку.

У більшості випадків хромосомна патологія з'являється внаслідок мутації de novo в статевих клітинах батьків з нормальним хромосомним набором, в результаті порушення мейозу або в клітинах зародкового шляху, як наслідок порушення мітозу.

Летальний ефект мутації, що виникла після імплантації, призводить до припинення розвитку ембріона, результатом чого є викидень.

Близько 30% зигот гине в зв'язку з летальним дією мутації. Порушення мейозу можуть бути обумовлені багатьма причинами, що впливають на каріотип плода: інфекцією, опроміненням, хімічними шкідливостями, лікарськими засобами, порушенням гормонального балансу, старінням гамет, дефектностью по генам, контролюючим мейоз і мітоз, та ін.

При хромосомних причини звичного викидня частіше, ніж серед спорадичних спонтанних переривань, визначаються такі форми хромосомних перебудов, які не виникають de novo, а успадковуються від батьків, тобто можуть бути детерміновані генетичними порушеннями.

У жінок зі звичним невиношуванням значні структурні аномалії каріотипу зустрічаються в 10 разів частіше, ніж в популяції і складають 2,4%.

Найбільш часті хромосомні порушення - трисомія, моносомія, триплоїдія, тетраплоидия. Триплоїдія і тетраплоидия (поліплоїдія) зазвичай викликається заплідненням двома або більше сперматозоїдами або порушенням при викиданні полярних тілець при мейозі. У ембріона є додатковий гаплоїдний набір хромосом (69 XXY, 69 XYY і т.д.). Полиплоидия - це груба патологія, найчастіше вона завершується перериванням вагітності.

Трисомія або моносомія є наслідком нерозходження хромосом при гаметогенезе. При моносомии 45 X0 98% вагітностей закінчується викиднем і тільки 2% закінчується пологами з розвитком у дитини синдрому Тернера. Ця аномалія практично завжди летальна для ембріона людини, і виживання пов'язано з мозаїцизмом.

Найбільш частою цитогенетичної причиною повторних абортів є реципрокная транслокация сегментів хромосом. Носії аберантних хромосом (гетерозиготи по транслокації, інверсії, мозаїки) фенотипічно нормальні, але у них відзначено зниження репродуктивної здатності. Найбільш поширеним видом хромосомної аберації є транслокація - структурні зміни хромосом, в ході яких хромосомний сегмент включається в інше місце тієї ж самої хромосоми або переноситься в іншу хромосому, або відбувається обмін сегментами між гомологічними або негомологічної хромосоми (збалансована транслокація). Частота транслокации у подружжя з невиношуванням становить 2-10%, тобто значно вище, ніж в популяції - 0,2%.

Збалансовані транслокації можуть передаватися з покоління в покоління фенотипически нормальними носіями, сприяючи виникненню спонтанних абортів, безпліддя або народження дітей з аномаліями розвитку.

При 2 спонтанних викиднів в анамнезі 7% подружніх пар мають хромосомні, структурні зміни. Найбільш часто спостерігається реципрокная транслокация - коли сегмент однієї хромосоми змінюється місцем з сегментом негомологичной хромосоми. В результаті мейозу може бути в гамете незбалансоване число хромосом (дублікація або нестача), в результаті цього дисбалансу або відбувається викидень, або народження плоду з аномаліями розвитку. Ризик втрати вагітності залежить від специфічності хромосоми, розмірів ділянки транслокации, статі батьків з транслокацией і т.д. За даними Gardner R. І співавт. (1996), якщо такий дисбаланс є у одного з батьків, то шанс мати викидень при наступній вагітності складає 25-50%.

Основною причиною звичного аборту є реципрокная транслокация, і для її розпізнавання необхідний аналіз сегментів хромосом. При обстеженні 819 членів сімей зі звичними абортами були виявлені 83 хромосомні аномалії, з них найчастіше робертсонівські транслокации (23), реципрокні транслокації (27), періцентріческіе інверсії (3), мозаїка статевих хромосом (10).

Крім транслокаций у подружніх пар виявляють і інший вид аномалій хромосом - інверсії. Інверсія - це внутріхромосомная структурна перебудова, що супроводжується перевертанням хромосомного або хромотідного сегмента на 180 °. Найбільш часто зустрічається інверсія 9-ої хромосоми. Загальноприйнятою точки зору на значення інверсій в перериванні вагітності немає. Деякі дослідники розглядають це, як варіант норми.

У подружніх пар з порушенням репродуктивної системи виявляють такі порушення, як «мозаицизм» або «малі» зміни морфології хромосом, або навіть «хромосомні варіанти». В даний час їх об'єднують поняттям «поліморфізм». Каретникова НА (1980) показала, що у подружжя зі звичним невиношуванням частота хромосомних варіантів в середньому становить 21,7%, тобто значно вище ніж в популяції. Необов'язково, щоб аномалії каріотипу завжди включали грубі порушення. Наявність С-варіантів гетерохроматина, короткі плечі акроцентріческіх хромосом, вторинних перетяжок на хромосомах 1, 9, 16, спутнічной райони S і спутнічной нитки h акроцентріческіх хромосом, розміри Y хромосоми - у батьків сприяють підвищенню ризику виникнення хромосомних перебудов, в зв'язку з чим зростає частота репродуктивних порушень та аномалій розвитку.

Єдиної думки про значення поліморфізму хромосом у репродуктивних втратах немає, проте більш детальне обстеження осіб з «хромосомними варіантами» показало, що частота невиношування, мертвонародження і народження дітей з аномаліями розвитку у них набагато вище, ніж в популяції. Як показали наші дослідження особливо багато подружжя з «варіантами каріотипу» при невиношуванні вагітності ранніх строків гестації.

Передаючись від фенотипически нормальних, генетично збалансованих носіїв, хромосомні варіанти відносно не часто, але неминуче призводять до утворення хромосомних перебудов в їх гаметогенезе, наслідком чого є генетичний дисбаланс у ембріона і підвищення ризику виникнення аномального потомства. Малі хромосомні варіанти слід розглядати як хромосомний вантаж, який може бути відповідальним за невиношування вагітності.

Мабуть, з розшифровкою генома людини можна буде виявити значення для людини подібних малих форм порушень каріотипу.

При наявності в анамнезі у подружжя більше 2-х самовільних абортів, необхідно медико-генетичне консультування, яке включає генеалогічне дослідження зі зверненням уваги на анамнез сім'ї подружжя, з включенням в цей аналіз не тільки викиднів, але і всіх випадків мертвонароджень, затримку внутрішньоутробного розвитку , вроджені аномалії, розумову відсталість, безпліддя.

По-друге, необхідно цитогенетическое дослідження у подружжя і консультування, яке включає:

1. Пояснення того, що знайдено у подружжя (генеалогія + цитогенетика);
2. Оцінка ступеня ризику для подальших викиднів або народження дитини з аномаліями розвитку;
3. Роз'яснення необхідності пренатальної діагностики при наступних вагітностях; можливості донації яйцеклітини або сперматозоїдів при виявленні грубої патології у подружжя; шанси не мати дитини в цій родині і т.д .;

По-третє, при можливості цитогенетическое обстеження абортусів, всіх випадків мертвонародження і неонатальної смертності.

Напевно, поки повністю не розшифровано геном людини, важко собі уявити, що дає в геномі вкорочення або подовження плечей хромосом. Але в процесі мейозу при розбіжності хромосом і надалі в процесі утворення генома нового людини ці дрібні, що не ясного значення, зміни можуть грати свою неблагополучну роль. Такого високого відсотка порушень каріотипу, навіть у вигляді «варіанту» норми, ми не спостерігали у пацієнток з пізніми втратами вагітності.

[1], [2], [3], [4], [5]