Генетичні причини невиношування вагітності

У зв'язку з використанням методів генетичних досліджень з'явилися значні можливості для розширення уявлень про генез спонтанних абортів. Втрати гамет починаються в момент овуляції. За даними Weathersbee PS (1980), 10-15% запліднених яйцеклітин не можуть імплантуватися. За даними Wilcox et al. (1988), доклінічні втрати вагітності становлять 22%. Ці дані свідчать про те, що доклінічні втрати є своєрідним інструментом природного відбору, як і спорадичні ранні втрати вагітності. Численні дослідження встановили високу частоту хромосомних аномалій у плода при спонтанних абортах. Вважається, що хромосомні аномалії є основною причиною цієї патології.

За даними Boue J. et al. (1975), хромосомні аномалії виявлялися у 50-65% абортів під час цитогенетичного тестування. За даними French F. та Bierman J. (1972), з 1000 вагітностей, зареєстрованих з 5 тижнів, 227 закінчуються спонтанним абортом до 28-го тижня, і чим коротший термін вагітності, тим частіше трапляються втрати. Хромосомні аномалії виявлялися у 30,5% абортів, причому 49,8% мали трисомію, найчастіше трисомію 16-ї хромосоми, 23,7% - Х-моносомію та 17,4% - поліплоїдію. Вважається, що трисомія інших хромосом також є поширеною, але вони летальні на дуже ранніх стадіях розвитку, частіше, ніж клінічні, і не включаються до досліджень. Фенотип абортів дуже варіабельний - від анембріонії або «порожнього плодового мішка» до внутрішньоутробної загибелі плода.

Загальні репродуктивні втрати у людей становлять приблизно 50% від кількості зачать, причому хромосомні та генні мутації відіграють домінуючу роль у генезі втрат.

При високому початковому рівні формування хромосомно-аномальних ембріонів відбувається природний відбір, спрямований на елімінацію носіїв хромосомних мутацій. У людини понад 95% мутацій елімінуються внутрішньоутробно, і лише невелика частина ембріонів та плодів з хромосомними абераціями доживає до перинатального періоду.

Кілька проспективних досліджень у великих популяціях виявили хромосомні аномалії у 1 з 200 новонароджених. При більш детальному обстеженні цей показник ще вищий, і лише у кожного третього ці аномалії виявляються під час клінічного обстеження.

Хромосомна патологія людини залежить не лише від інтенсивності мутаційного процесу, але й від ефективності відбору. З віком відбір послаблюється, тому у старших батьків аномалії розвитку зустрічаються частіше.

У більшості випадків хромосомна патологія з'являється в результаті de novo мутації в статевих клітинах батьків з нормальним хромосомним набором, в результаті порушення мейозу або в статевих клітинах в результаті порушення мітозу.

Летальний ефект мутації, що виникає після імплантації, призводить до зупинки розвитку ембріона, що призводить до викидня.

Близько 30% зигот гинуть через летальний вплив мутації. Порушення мейоту можуть бути спричинені багатьма факторами, що впливають на каріотип плода: інфекція, радіація, хімічні небезпеки, ліки, гормональний дисбаланс, старіння гамет, дефекти генів, що контролюють мейоз і мітоз тощо.

При хромосомних причинах звичного невиношування вагітності частіше, ніж серед спорадичних спонтанних переривань, визначаються такі форми хромосомних перебудов, які виникають не de novo, а успадковуються від батьків, тобто можуть бути зумовлені генетичними порушеннями.

У жінок зі звичним невиношуванням вагітності значні структурні аномалії каріотипу зустрічаються в 10 разів частіше, ніж у популяції, і становлять 2,4%.

Найпоширенішими хромосомними аномаліями є трисомія, моносомія, триплоїдія та тетраплоїдія. Триплоїдія та тетраплоїдія (поліплоїдія) зазвичай зумовлені заплідненням двома або більше сперматозоїдами або порушенням викидання полярних тілець під час мейозу. Ембріон має додатковий гаплоїдний набір хромосом (69 XXY, 69 XYY тощо). Поліплоїдія є грубою патологією, найчастіше вона закінчується перериванням вагітності.

Трисомія або моносомія є наслідком нерозходження хромосом під час гаметогенезу. При моносомії 45 X0 98% вагітностей закінчуються викиднем і лише 2% - пологами з розвитком синдрому Тернера у дитини. Ця аномалія майже завжди летальна для людського ембріона, а виживання пов'язане з мозаїцизмом.

Найчастішою цитогенетичною причиною повторних викиднів є реципрокна транслокація сегментів хромосом. Носії аберантних хромосом (гетерозиготи за транслокацією, інверсією, мозаїкою) фенотипічно нормальні, але у них знижена репродуктивна здатність. Найпоширенішим типом хромосомних аберацій є транслокація – структурні зміни в хромосомах, під час яких хромосомний сегмент включається в інше місце тієї ж хромосоми або переноситься на іншу хромосому, або відбувається обмін сегментами між гомологічними або негомологічними хромосомами (збалансована транслокація). Частота транслокації у подружжя з викиднем становить 2-10%, тобто значно вища, ніж у популяції – 0,2%.

Збалансовані транслокації можуть передаватися з покоління в покоління фенотипічно нормальними носіями, сприяючи виникненню спонтанних викиднів, безпліддя або народженню дітей з аномаліями розвитку.

При 2 спонтанних викиднях в анамнезі у 7% подружніх пар спостерігаються хромосомні, структурні зміни. Найпоширенішою є реципрокна транслокація – коли сегмент однієї хромосоми міняється місцем із сегментом негомологічної хромосоми. В результаті мейозу може виникнути незбалансована кількість хромосом у гаметі (дуплікація або дефіцит), внаслідок цього дисбалансу відбувається або викидень, або народження плода з аномаліями розвитку. Ризик втрати вагітності залежить від специфічності хромосоми, розміру місця транслокації, статі батьків з транслокацією тощо. За даними Гарднера Р. та ін. (1996), якщо такий дисбаланс присутній у одного з батьків, ймовірність викидня при наступній вагітності становить 25-50%.

Основною причиною звичного аборту є реципрокна транслокація, і для її розпізнавання потрібний аналіз сегментів хромосом. Під час обстеження 819 членів сімей зі звичними абортами було виявлено 83 хромосомні аномалії, з яких найпоширенішими були робертсоновські транслокації (23), реципрокні транслокації (27), перицентричні інверсії (3) та мозаїчні статеві хромосоми (10).

Окрім транслокацій, у подружніх пар зустрічається ще один тип хромосомних аномалій – інверсії. Інверсія – це внутрішньохромосомна структурна перебудова, що супроводжується розворотом хромосоми або хромотидного сегмента на 180°. Найпоширенішою інверсією є 9-та хромосома. Загальноприйнятої точки зору щодо значення інверсій у перериванні вагітності немає. Деякі дослідники вважають це нормальним варіантом.

У подружніх парах з порушеннями репродуктивної системи виявляються такі порушення, як «мозаїцизм» або «незначні» зміни морфології хромосом, або навіть «хромосомні варіанти». Наразі їх об'єднує поняття «поліморфізм». Каретнікова Н.А. (1980) показала, що у подружжя зі звичним невиношуванням вагітності частота хромосомних варіантів у середньому становить 21,7%, тобто значно вища, ніж у популяції. Не обов'язково, щоб аномалії каріотипу завжди включали грубі порушення. Наявність С-варіантів гетерохроматину, коротких плечей акроцентричних хромосом, вторинних перетяжок на хромосомах 1, 9, 16, сателітних ділянок S та сателітних ниток h акроцентричних хромосом, розмір Y-хромосоми - у батьків сприяють підвищеному ризику хромосомних перебудов, через що зростає частота репродуктивних порушень та аномалій розвитку.

Немає єдиної думки щодо значення поліморфізму хромосом у репродуктивних втратах, але більш детальне дослідження осіб з «хромосомними варіантами» показало, що частота викиднів, мертвонародження та народження дітей з аномаліями розвитку значно вища, ніж у популяції. Як показали наші дослідження, особливо багато подружжя з «варіантами каріотипу» при викиднях на ранніх термінах вагітності.

При передачі від фенотипічно нормальних, генетично збалансованих носіїв, хромосомні варіанти зустрічаються відносно рідко, але неминуче призводять до формування хромосомних перебудов у їх гаметогенезі, що призводить до генетичного дисбалансу у ембріона та підвищеного ризику розвитку аномального потомства. Мінорні хромосомні варіанти слід розглядати як хромосомне навантаження, яке може бути відповідальним за викидень.

Очевидно, що з розшифровкою геному людини можна буде виявити значення таких незначних форм порушень каріотипу для людини.

Якщо у подружжя в анамнезі більше 2 спонтанних абортів, необхідне медико-генетичне консультування, яке включає генеалогічне дослідження з увагою до сімейного анамнезу обох подружжя, включаючи в цей аналіз не лише викидні, але й усі випадки мертвонародження, затримки внутрішньоутробного розвитку, вроджених аномалій, розумової відсталості, безпліддя.

По-друге, необхідні цитогенетичне тестування подружжя та консультування, що включає:

1. Пояснення того, що було виявлено у подружжя (генеалогія + цитогенетика);
2. Оцінка ступеня ризику подальших викиднів або народження дитини з аномаліями розвитку;
3. Пояснення необхідності пренатальної діагностики при наступних вагітностях; можливість донорства яйцеклітини або сперми, якщо у подружжя виявлено серйозну патологію; шанси не народити дитину в цій сім'ї тощо.

По-третє, якщо можливо, цитогенетичне тестування абортів, усіх випадків мертвонародження та неонатальної смертності.

Ймовірно, доки геном людини не буде повністю розшифрований, важко уявити, що дає геному вкорочення або подовження плечей хромосом. Але в процесі мейозу, коли хромосоми розходяться, і пізніше в процесі формування геному нової людини ці невеликі, незрозумілі зміни можуть зіграти свою несприятливу роль. Ми не спостерігали такого високого відсотка аномалій каріотипу, навіть у вигляді «варіанта» норми, у пацієнток з пізніми втратами вагітності.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]