Застосування клофеліну при пізньому токсикозі вагітних

Клонідин – це антигіпертензивний засіб, дія якого пов’язана з характерним впливом на нейрогенну регуляцію судинного тонусу. Подібно до нафтизину, клонідин стимулює периферичні альфа1-адренорецептори та має короткочасний пресорний ефект. Однак, проникаючи через гематоенцефалічний бар’єр, він стимулює альфа2-адренорецептори вазомоторних центрів, зменшує потік симпатичних імпульсів із центральної нервової системи та зменшує вивільнення норадреналіну з нервових закінчень, тим самим певною мірою надаючи симпатолітичний ефект.

У зв'язку з цим, основним проявом дії клонідину є гіпотензивний ефект. Стійкому гіпотензивному ефекту може передувати короткочасний гіпертензивний ефект - внаслідок збудження периферичних альфа-адренорецепторів. Гіпертензивна фаза (тривалістю кілька хвилин) зазвичай спостерігається лише при швидкому внутрішньовенному введенні та відсутня при інших шляхах введення або повільному внутрішньовенному введенні. Гіпотензивний ефект зазвичай розвивається через 1-2 години після перорального прийому препарату та триває після одноразового прийому протягом 6-8 годин.

Відкриття знеболювальної дії клонідину ознаменувало новий етап у розвитку проблеми невідшкодовної медикаментозної аналгезії. Знеболювальна дія клонідину при різних, включаючи системні, шляхах введення була виявлена в експериментах на тваринах і людях. Було встановлено, що альфа-адреноміметичні сполуки значно підвищують больові пороги в різних тестах та пригнічують реакції нейронів заднього рогу спинного мозку на ноцицептивні подразники.

Препарат ефективний у дуже малих дозах. Дози слід підбирати суворо індивідуально. При пероральному прийомі як антигіпертензивний засіб його зазвичай призначають, починаючи з 0,075 мг (0,000075 г) 2-4 рази на день. Якщо гіпотензивний ефект недостатній, разову дозу збільшують кожні 1-2 дні на 0,0375 мг (1/2 таблетки, що містить 0,075 мг) до 0,15-0,3 мг на прийом до 3-4 разів на день.

Добові дози зазвичай становлять 0,3-0,45 мг, іноді 1,2-1,5 мг.

При підвищеному артеріальному тиску клонідин вводять внутрішньом'язово, підшкірно або внутрішньовенно. Для внутрішньовенного введення 0,5-1,5 мл 0,01% розчину клонідину розводять у 10-20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду та вводять повільно - протягом 3-5 хвилин. Гіпотензивний ефект при внутрішньовенному введенні проявляється через 3-5 хвилин, досягаючи максимуму через 15-20 хвилин, і триває протягом 4-8 годин.

Тривале лікування клонідином (клонідином) у дозах 0,3-1,5 мг/добу супроводжується зниженням артеріального тиску у пацієнтів як у горизонтальному, так і у вертикальному положеннях.

Клінічні дослідження показують, що клонідин викликає помірний гіпотензивний ефект, додавання діуретиків його посилює. Препарат знижує серцевий викид за рахунок зменшення ударного об'єму та брадикардії. Крім того, клонідин значно знижує загальний периферичний опір у положенні стоячи. Кровотік у м'язах змінюється мало, при гіпотензивній реакції кровотік у нирках підтримується на достатньому рівні, що є перевагою препарату над іншими. Це важливо для акушерської практики, оскільки за сучасними даними, навіть при фізіологічному перебігу вагітності функція нирок погіршується. При тривалому лікуванні розвивається толерантність до гіпотензивної дії клонідину.

Всмоктування, розподіл та виведення. Препарат є жиророзчинною речовиною, добре всмоктується з кишечника та має високий об'єм розподілу. Період напіввиведення з плазми крові становить близько 12 годин, тому достатньо призначати препарат двічі на день. Майже половина виводиться з сечею у незміненому вигляді.

Клінічне та експериментальне обґрунтування застосування клонідину при передчасних пологах

Експеримент показав, що застосування знижених доз партусистену (1,25 мкг/кг) та клонідину (5 мкг/кг) виявило їх виражений токолітичний ефект. Пригнічення скоротливої активності матки тривало щонайменше 90 хвилин.

Клонідин у дозах 0,05-0,5 мг/кг має пригнічуючий вплив на скоротливу активність матки інтактних щурів та має виражений і тривалий токолітичний ефект на різних термінах вагітності, що проявляється у зменшенні частоти та амплітуди скорочень міометрія на 70-80%. Доведено адренергічний характер токолітичного ефекту клонідину. У діапазоні токолітичних доз клонідин має виражений знеболювальний ефект, гальмує зрушення артеріального тиску під час болю та не має негативного впливу на дихання.

Спосіб застосування клонідину при передчасних пологах:

А) при високій та помірній загрозі викидня доцільно вводити клонідин внутрішньовенно крапельно методом мікроперфузії в дозі 0,01% розчину 1 мл у 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду із середньою швидкістю 17-24 мл/год. Після припинення перейм препарат вводять у дозі 0,05-0,075 мг 3 рази на добу. При низькій загрозі викидня клонідин вводять негайно в дозі 0,05-0,075 мг 3 рази на добу протягом 10-14 днів з поступовим зниженням дози.

Клонідин є препаратом вибору для лікування загрози викидня у жінок з гіпертензивною формою пізнього токсикозу;

• У разі високого ступеня загрози переривання вагітності ефективним методом запобігання передчасним пологам є комбіноване застосування клонідину та бета-адренергічного агоніста партусистену. Максимальний клінічний ефект досягається при внутрішньовенному введенні половини терапевтичної дози клонідину за допомогою мікроперфузора з одночасним введенням партусистену. Ця комбінація речовин найбільш ефективна на ранніх термінах загрози переривання вагітності (34-36 тижнів);
• У разі помірної загрози викидня та поганої переносимості партусистену або протипоказань до його застосування рекомендується комбінація клонідину у вищезазначених дозуваннях з антагоністом кальцію – ніфедипіном у дозі 30 мг перорально (препарат призначають по 10 мг перорально з інтервалами 15-30 хвилин 3 рази під контролем артеріального тиску та частоти серцевих скорочень у матері). Виражений токолітичний ефект відзначено у 65% вагітних на 32-35 тижні вагітності та менш виражений (60%) на 36-37 тижні вагітності.

Не виявлено жодного негативного впливу вищезазначених комбінацій речовин на організм матері, стан плода або подальший перебіг пологів. Цю комбінацію речовин доцільно використовувати з метою пролонгування вагітності у разі внутрішньоутробного розриву плодових оболонок.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Знеболення під час пологів клонідином у породіль з гіпертензивними формами пізнього токсикозу вагітності

Було сформульовано концепцію адренергічної регуляції больової чутливості та кровообігу під час болю, яка визначила нові напрямки невідшкодовної медикаментозної терапії больових синдромів:

• як засіб анестезуючої допомоги;
• для посилення знеболювальної дії наркотичних анапезіків та забезпечення стабільного стану серцево-судинної системи за умов опіатної аналгезії (клонідин, леводопа).

1. Техніка ентерального введення. Клонідин рекомендується вводити в одноразовій дозі 0,00015 г. У цьому випадку його гіпотензивний ефект починає проявлятися через 30-60 хвилин, досягаючи максимального виразу через 2-3 години та триваючи щонайменше 6-8 годин. На тлі максимального ефекту середній артеріальний тиск знижується приблизно на 15 мм рт. ст., спостерігається достовірна брадикардія (зниження частоти пульсу на 8-15 уд/хв) та тенденція до незначного зменшення ударного об'єму серця. Необхідно пам'ятати, що породілля повинна активно брати участь у другому періоді пологів (періоді вигнання), тому збільшення дози клонідину вище 0,00015 недоцільне як через можливе значне зниження артеріального тиску в деяких випадках, так і для того, щоб уникнути занадто вираженого психодепресивного та загального седативного ефектів препарату.

Поряд з гіпотензивним ефектом, застосування клонідину у зазначеній дозі призводить до розвитку виразної аналгезії. При оцінці різних компонентів больового синдрому за допомогою спеціальних індивідуалізованих шкал виявилося, що вже через 30 хвилин після прийому клонідину вираженість больового синдрому, суб'єктивно оціненого породіллями, зменшується (оцінка проводиться в балах: 0 - біль відсутній, 1 - слабкий, 2 - помірний, 3 - сильний, 4 - дуже сильний, 5 - нестерпний; за характером: 1 - відчуття тяжкості, 2 - тиснучого, 3 - стискаючого, 4 - колючого, 5 - печіння).

Знеболювальний ефект прогресує з часом і досягає свого максимуму до 90-ї хвилини після прийому клонідину. На цьому тлі додається достовірне ослаблення поширеності болю та його рухових проявів. Для оцінки достовірності та значущості знеболювального ефекту клонідину використовувалися спеціальні математичні методи обробки даних – матриці станів та умовні переходи.

Важливо підкреслити, що знеболювальний ефект клонідину та його певний психотропний ефект практично не змінюють характеру пологів, а за даними гістерографії навіть відзначалося зниження базального (основного) тонусу матки. Варто зазначити також здатність клонідину пригнічувати не лише емоційні та рухові прояви больового синдрому. На тлі дії препарату відзначається стабільний стан показників центральної гемодинаміки, без «гіпертензивних супозиторіїв», характерних для періодів підвищеної маткової активності. Очевидно, що клонідин має не тільки протибольову та емоційно нормалізуючу дію, але й вегетостабілізуючий ефект.

Останнє принципово відрізняє клонідин від наркотичних анальгетиків, таких як промедол та фентаніл, які складають основу анестезіологічної допомоги під час пологів. Це дозволяє розглядати клонідин не лише як засіб лікування гіпертензивних станів під час пологів, але й як своєрідний засіб для «премедикації» пологів, що має самостійний набір позитивних ефектів. Більше того, дуже перспективним видається поєднання клонідину з наркотичними анальгетиками. У цьому випадку можна досягти вираженого знеболювального ефекту при майже вдвічі зменшеному дозуванні анальгетиків, що зменшує їх споживання та тяжкість побічних реакцій (блювота, пригнічення дихання матері та стану плода тощо), а також забезпечує стабілізацію центральних гемодинамічних показників, що рідко спостерігається при самостійному застосуванні морфіноподібних сполук.

2. Техніка внутрішньовенної мікроперфузії. Ця техніка рекомендується під час пологів для одночасного зниження високого кров'яного тиску та забезпечення анестезіологічної допомоги. Пропонуються два варіанти, що відрізняються ступенем вираженості гіпотензивного ефекту.

• для зниження артеріального тиску на 15-20 мм рт. ст. Швидкість введення клонідину становить у середньому 0,0005-0,001 мг/(кг - год), що при тривалості мікроперфузії 90-120 хв забезпечує введення клонідину в організм породіллі в дозах, що не перевищують терапевтичних. Зниження артеріального тиску настає в середньому до 15-17-ї хвилини від початку мікроперфузії. Ефект зберігається протягом усієї мікроперфузії, а також у наступні 180-240 хвилин з повним згасанням до 280-320-ї хвилини від початку введення клонідину, після чого виникає потреба в повторному введенні клонідину (до моменту закінчення ефекту першої мікроперфузії) або переході до інших методів антигіпертензивної терапії. На тлі максимальної артеріальної гіпотензії суттєвих змін основних об'ємних показників центральної гемодинаміки не спостерігається. Статистично достовірно знижується лише системний артеріальний тонус за даними KIT в середньому на 1,5 одиниці. Згідно з даними кардіотокографії та прямої електрокардіографії плода, негативного впливу препарату на плід не виявлено.
• для зниження артеріального тиску до норми (тобто значень, близьких до артеріального тиску даної породіллі до вагітності). Швидкість перфузії становить від 0,003 до 0,005 мг/(кг - год), що при аналогічній тривалості введення, описаній вище, призводить до деякого перевищення разових терапевтичних доз клонідину. Динаміка гіпотензивного ефекту клонідину така ж, як і при мікроперфузії препарату в менших дозах. При цьому відзначається зниження об'ємних гемодинамічних показників - ударний та серцевий індекси до кінця перфузії клонідином знижуються на 50-55 та 35-40% відповідно. Зниження хвилинного об'єму кровообігу відбувається переважно за рахунок зниження ударної здатності серця та не компенсується різким збільшенням частоти серцевих скорочень (в середньому на 67% від початкового рівня). Зміна ударної здатності серця, очевидно, пов'язана зі значним зниженням системного тонусу артеріальних судин (за даними KIT - більш ніж на 6 одиниць).

Паралельно зі збільшенням артеріальної гіподинамії відбувається зміна життєво важливих показників плода. При незмінній середній частоті серцевих скорочень плода знижується міокардіальний рефлекс та вираженість коливань на інтегрованій прямій ЕКГ плода. Перфузія клонідину суттєво не впливає на частоту та амплітуду скорочень і призводить до зниження базального тонусу матки. Оцінка знеболювальної дії клонідину в балах за шкалою Н.Н. Растригіна не виявила суттєвих відмінностей у проявах знеболювальної дії клонідину в різних дозах. Тому клонідин при застосуванні у вигляді внутрішньовенної перфузії зі швидкістю 0,0005-0,001 мг/(кг*год) є засобом, що забезпечує комплекс позитивних ефектів для породіллі - гіпотензивний та знеболювальний. Водночас використання мікроперфузії з вищою швидкістю може бути рекомендовано лише у виняткових випадках, за життєвими показаннями з боку породіллі, та з обов'язковим кардіотокографічним контролем скоротливої активності матки та стану внутрішньоутробного плода.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Клонідин у практиці післяпологового відділення

При застосуванні клонідину у породіль з нефропатією артеріальний тиск (систолічний) знизився в середньому на 25 мм рт. ст. на 3-й день від початку лікування та на 15 мм рт. ст. - діастолічний. Лікування продовжувалося протягом 7-14 днів. При поступовій відміні клонідину артеріальний тиск залишався нормальним усі наступні дні після пологів. Кількість післяпологових ускладнень у досліджуваній групі була значно меншою, ніж у контрольній групі. Лактація у всіх породіль, які отримували клонідин, була достатньою, незважаючи на те, що нефропатія є фактором, що порушує лактацію. Середній ліжко-день після пологів у породіль, які отримували лікування клонідином, значно нижчий, ніж у контрольній групі. Вміст катехоламінів у крові після лікування клонідином повертається до норми через 5-8 днів, але виділення норадреналіну залишається зниженим. Проведені клініко-лабораторні дослідження щодо застосування клонідину для лікування пізнього токсикозу виявили сприятливий вплив на перебіг цього захворювання, що дозволяє рекомендувати ширше застосування препарату у вагітних та породіль з гіпертонічними формами токсикозу.

Епідуральні мікроін'єкції клонідину для анестезії

В останні роки все частіше обговорюється перспектива клінічної анестезії шляхом безпосередньої доставки препаратів у речовину спинного мозку (інтратекально) або в спинномозкову рідину, що омиває спинний мозок (перидурально). Епідуральний метод введення препаратів технічно простіший за інтратекальний і, отже, доступніший для клінічної практики. Спостереження за дією морфіну, який переважно використовується для мікроін'єкцій, дозволили встановити позитивні та негативні сторони епідуральної анестезії. Відзначається швидке та тривале знеболення, значне зниження споживання препаратів. Водночас не уникнути деяких побічних ефектів, характерних для анальгетиків, насамперед пригнічення дихання. Останнє пояснюється недостатньою ліпоїдотропністю морфіну, внаслідок чого препарат повільно дифундує в речовину спинного мозку, а це означає, що створюються умови для його поширення з водною фазою спинномозкової рідини в ростральному напрямку до структур дихального «центру».

Клінічна анестезіологія має лише кілька спостережень, що показують ефективність та безпеку використання клонідину (клонідину) для спінальної анестезії.

У зв'язку з цим клонідин, який відрізняється від морфіноподібних сполук низкою позитивних якостей, видається перспективним для епідуральної аналгезії:

• більша знеболювальна активність;
• вищий ліпідотропізм;
• відсутність гнітючого впливу на дихання;
• наявність вегетативно-нормалізуючого впливу на біль;
• відсутність стану «симпатичного дефіциту», характерного для морфіну та проявляється затримкою сечі та іншими симптомами.

Наявний досвід дозволяє рекомендувати мікроін'єкції клонідину з метою полегшення болю різного походження у вагітних жінок та породіль.

Одноразова епідуральна ін'єкція клонідину в діапазоні доз 100-50 мл супроводжується розвитком швидкого знеболювального ефекту (через 5-10 хвилин), який залишається на досягнутому рівні протягом щонайменше 4-8 годин. Протягом цього періоду спостерігається стабілізація системних гемодинамічних параметрів на рівні середніх значень, зафіксованих до мікроін'єкції, без будь-яких побічних реакцій з боку вагітної або плода. Для мікроін'єкцій доцільно використовувати стандартний ампульний розчин (0,01%), який вводиться в кількості не більше 0,05 мл (50 мкг) для досягнення вищевказаного дозування. Поточний незначний досвід повторних мікроін'єкцій показує, що можливе щонайменше дворазове введення клонідину в разовій дозі 50 мкг, що забезпечує пролонгацію терапевтичного ефекту та задовільне полегшення болю протягом 24 годин.

Таким чином, застосування клонідину під час вагітності значно розширює арсенал препаратів у лікуванні гіпертензивних станів в акушерській практиці, а також у наданні анестезіологічної допомоги під час пологів та в післяопераційному періоді.

Схеми лікування клонідином під час вагітності

1. У вагітних жінок з високим ризиком розвитку пізнього токсикозу рекомендується починати профілактичне застосування антагоністів кальцію (фіноптин 40 мг х 2 рази на день) з 24 тижня вагітності.
2. Комбінація клонідину в дозі 0,075 мг 1-2 рази на день з фіноптином у дозі 40 мг х 2 рази на день є оптимальною для лікування гіпертензивних станів під час вагітності, починаючи з 20-го тижня вагітності у вагітних з вегето-судинною дистонією за гіпертонічним типом та гіпертензією. Дози препаратів слід підбирати індивідуально для кожної пацієнтки. Лікування слід проводити без перерви до пологів.

У зв'язку з цим важливо враховувати фармакодинамічну взаємодію клонідину та антагоністів кальцію, зокрема ніфедипіну. Встановлено, що гіпотензивний ефект клонідину (клонідину) значно знижується малими дозами антагоністів кальцію - ніфедипіну при послідовному внутрішньовенному введенні цих препаратів тваринам. Вважається, що пригнічення внутрішньоклітинного струму Ca2 ⁺ під впливом речовин, що блокують повільні кальцієві канали, є причиною усунення гіпотензивного ефекту клонідину. Автори застосовували препарати за такою схемою: у 1-й день клонідин одноразово в дозі 0,075 мг перорально, потім через 60 хвилин ніфедипін у дозі 20 мг; на 2-й день - ніфедипін у тій самій дозі, потім через 60 хвилин - клонідин.

Гіпотензивний ефект ніфедипіну в дозі 20 мг перорально максимальний через 50-60 хвилин і поступово зменшується до 4-ї години спостереження. Гіпотензивний ефект клонідину при пероральному прийомі в дозі 0,075 мг повністю проявляється через 60 хвилин і поступово зменшується після 2-3-годинного періоду стабільного гіпотензивного ефекту. Було виявлено, що через 60 хвилин після прийому клонідину артеріальний тиск знизився в середньому на 27 мм рт. ст., артеріальний тиск – в середньому на 15 мм рт. ст.

Ніфедипін не має гіпотензивної дії при застосуванні на тлі гіпотензивної дії клонідину. Через 60 хвилин після одноразового прийому ніфедипіну артеріальний тиск знизився в середньому на 35 мм рт. ст. Подальше введення клонідину нівелювало гіпотензивну дію ніфедипіну таким чином, що зниження артеріального тиску при застосуванні двох препаратів в одній послідовності на 120-й хвилині спостереження було на 10 мм рт. ст. менше, ніж гіпотензивна дія ніфедипіну окремо.

3. Для нормалізації основних гемодинамічних показників у вагітних з гіпертензивним синдромом пізнього токсикозу показана внутрішньовенна мікроперфузія клонідину в дозі 1 мл 0,01% розчину (1 мл на 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду) або внутрішньовенна інфузія (1 мл на 200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду).
4. Застосування клонідину показано вагітним жінкам з гіпертензивним синдромом у групах високого ризику невиношування вагітності з профілактичною метою у дозі 0,05 мг 3 рази на день з поступовим зниженням дози. Вплив клонідину на скоротливу активність міометрія дозволяє зменшити кількість передчасних переривань вагітності у цієї категорії пацієнток.
5. Доцільно проводити антигіпертензивну терапію клонідином під контролем центральних гемодинамічних параметрів, запобігаючи різкому зниженню артеріального тиску у пацієнтів.

Окрім клінічних ознак, для оцінки ефективності лікування та профілактики пізнього токсикозу рекомендується використовувати такі критерії, як рівень норадреналіну, кортизолу та бета-ендорфіну.

Побічні реакції клонідину під час вагітності

Препарат викликає сонливість (центральний седативний ефект) та сухість у роті внаслідок пригнічення слиновиділення, а також через центральні механізми. Крім того, відзначаються запаморочення, запор, болючість привушних залоз, порушення функції шлунково-кишкового тракту та алергічні реакції, іноді галюцинації. Часто відзначаються ортостатичні явища. Клонідин посилює інсуліноіндуковану гіпоглікемію у людей. У токсичних дозах він викликає виражену брадикардію, міоз та гіпотензію.

У поєднанні з бета-блокаторами клонідин викликає сильну сонливість. Якщо прийом препарату раптово припинити, виникає дратівливість та небезпечне, часто смертельне, підвищення артеріального тиску. Синдром відміни лікують клонідином окремо або в поєднанні з альфа- та бета-блокаторами. Якщо необхідно припинити лікування клонідином, це слід робити поступово. Якщо планується хірургічне втручання, рекомендується перейти на інші препарати. Клонідин викликає стійку затримку натрію в організмі, і тому толерантність до нього як антигіпертензивного препарату швидко розвивається, якщо його застосовувати без застосування діуретиків.

Встановлено, що застосування клонідину для лікування пізнього токсикозу вагітності (ПТВ) призводить до зниження рівня норадреналіну, підвищення вмісту кортизолу та зниження рівня бета-ендорфіну в плазмі крові вагітних з нефропатією II-III ступенів. Спостерігається позитивна кореляція між вмістом катехоламінів та бета-ендорфіну у вагітних з гіпертензивними формами пізнього токсикозу вагітності.

У вагітних з тяжкою нефропатією, що розвинулася на тлі гіпертензії, формується переважно гіпокінетичний тип кровообігу, що характеризується значним підвищенням середнього артеріального тиску, загального периферичного судинного опору, зниженням серцевого та ударного індексу, збільшенням інтегрального коефіцієнта тонічності.

Комбінована терапія гіпертензивного синдрому, спрямована на нормалізацію центральної та вегетативної систем за допомогою альфа-адренергічного препарату клонідину та антагоніста кальцію фіноптину, який розслаблює гладку мускулатуру артеріол, покращує мікроциркуляцію, знижує загальний периферичний судинний опір, інтегральний коефіцієнт тонусу та середній артеріальний тиск. Профілактика пізнього токсикозу вагітності шляхом комбінованого застосування клонідину та фіноптину у жінок груп високого ризику знижує частоту цього ускладнення вагітності.

Зміни рівня катехоламінів, кортизолу та бета-ендорфіну у жінок під час вагітності, ускладненої пізнім токсикозом, є взаємозалежними та відображають процес дезадаптації організму при цьому захворюванні. Позитивні зрушення рівня гормонів, медіаторів та нейропептидів під час лікування свідчать про важливість цих механізмів регуляції адаптації, потенційних ресурсів біологічних систем організму, що визначають відновлення фізіологічних параметрів у раціональній терапії пізнього токсикозу.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]