Застосування клофеліну при пізній токсикоз вагітних

Клофелін є антигіпертензивним засобом, дія якого пов'язана з характерним впливом на нейрогенную регуляцію судинного тонусу. Подібно нафтизину клофелін стимулює периферичні альфа 1 адренорецептори і надає короткочасне прессорное вплив. Але, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, він стимулює альфа2-адренорецептори судинного центрів, зменшує потік симпатичних імпульсів з ЦНС і знижує вивільнення норадреналіну з нервових закінчень, надаючи таким чином до певної міри Симпатолітичні дію.

У зв'язку з цим основним проявом дії клофеліну є гіпотензивний ефект. Стійкого гіпотензивній дії може передувати короткочасне гіпертензивну дію - внаслідок порушення периферичних альфа-адреноблокатори. Гіпертензивна фаза (що триває кілька хвилин) зазвичай спостерігається лише при швидкому внутрішньовенному і відсутня при інших шляхах введення або повільному введенні в вену. Гіпотензивний вплив розвивається зазвичай через 1-2 години після прийому препарату всередину і триває після однократного прийому 6-8 ч.

Виявлення анальгетіческого ефекту у клофеліну ознаменувало собою новий етап у розвитку проблеми неоплатному лікарської аналгезії. Знеболююче вплив клофеліну при різних, в тому числі системних способах введення, виявлено в експериментах на тваринах і у людини. Встановлено, що альфа-адреномиметические з'єднання значно підвищують больові пороги в різних тестах і гальмують відповіді нейронів заднього рогу спинного мозку на ноцицептивних стимули.

Препарат ефективний у дуже малих дозах. Дози слід підбирати строго індивідуально. При прийомі всередину в якості анти-гіпертензивного засобу призначають, звичайно починаючи з 0,075 мг (0,000075 г) 2-4 рази на день. Якщо гіпотензивний ефект недостатній, збільшують разову дозу через кожні 1-2 дні на 0,0375 мг (Уг таблетки, що містить 0,075 мг) до 0,15-0,3 мг на прийом до 3-4 разів на день.

Добові дози зазвичай 0,3-0,45 мг, іноді - 1,2-1,5 мг.

При високому тиску клофелін призначають внутрішньом'язово, підшкірно або внутрішньовенно. Для внутрішньовенного введення розводять 0,5-1,5 мл 0,01% розчину клофеліну в 10-20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду і вводять повільно - протягом 3-5 хв. Гіпотензивний ефект при введенні в вену проявляється через 3-5 хв, досягаючи максимуму через 15-20 хв, і зберігається протягом 4-8 год.

Тривале лікування клофеліном (клонідином) в дозах 0,3-1,5 мг / сут супроводжується зниженням артеріального тиску у хворих, які перебувають як в горизонтальному, так і у вертикальному положенні.

Клінічні дослідження свідчать про те, що клофелін викликає помірний гіпотензивний ефект, додавання діуретиків підсилює його. Препарат знижує серцевий викид внаслідок зменшення ударного об'єму крові і брадикардії. Крім того, клофелін значно зменшує загальний периферичний опір в положенні хворого стоячи. Кровотік в м'язах змінюється мало, при гіпотензивної реакції кровотік в нирках підтримується на достатньому рівні, що є перевагою препарату перед іншими. Це важливо для акушерської практики, бо згідно з сучасними даними, навіть при фізіологічному перебігу вагітності, функція нирок погіршується. При тривалому лікуванні розвивається толерантність до гіпотензивній дії клофеліну.

Всмоктування, розподіл і екскреція. Препарат є жиророзчинних речовиною, добре всмоктується з кишечника і відрізняється високим об'ємом розподілу. Період напіврозпаду в плазмі крові становить близько 12 год, тому досить призначати препарат двічі на день. Майже половина його виводиться з сечею в незміненому вигляді.

Клініко-експериментальне обгрунтування використання клофеліну при передчасних пологах

В експерименті показано, що використання зменшених доз партусістен (1,25 мкг / кг) і клофеліну (5 мкг / кг) показало їх виражений токолитический ефект. Пригнічення скорочувальної діяльності матки тривало не менше 90 хв.

Клофелін в дозах 0,05-0,5 мг / кг чинить пригнічуючий ефект на скоротливу активність матки інтакгних щурів і має виражену і тривалий токолітічеськоє дію при різних термінах вагітності, що виявляється в зменшенні на 70-80% частоти і амплітуди скорочень міометрія. Показана адренергічна природа токолітичного ефекту клофеліну. В діапазоні токолітичну доз клофелін має виражену болезаспокійливу дію, пригнічує зрушення артеріального тиску при болю, не робить негативного впливу на дихання.

Методика застосування клофеліну при передчасних пологах:

А) при високій і помірного ступеня загрози переривання вагітності клофелін доцільно призначати внутрішньовенно крапельно методом мікроперфузіі в дозі 0,01% розчину 1 мл в 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду з середньою швидкістю 17-24 мл / год. Після припинення сутичок препарат призначають в дозі 0,05-0,075 мг 3 рази на добу. При низького ступеня загрози переривання вагітності клофелін призначається відразу в дозі 0,05-0,075 мг 3 рази на добу протягом 10-14 днів з поступовим зниженням дози.

Клофелін є препаратом вибору для лікування загрози переривання вагітності у жінок з гіпертензивною формою пізнього токсикозу;

• при високому ступені загрози переривання вагітності ефективним способом профілактики передчасних пологів є комбіноване застосування клофеліну і бета-адреномиметика - партусістен. Максимальний клінічний ефект досягається при внутрішньовенному введенні половинній терапевтичної дози клофеліну за допомогою мікроперфузора з одночасним призначенням партусістен. Це поєднання речовин найбільш ефективно при більш ранніх термінах загрози переривання вагітності (34-36 тижні);
• при помірній загрозу переривання вагітності і поганий переносимості партусістен або протипоказання до його застосування рекомендують поєднання клофеліну в зазначених вище дозах з антагоністом кальцію - ніфедипіном в дозі 30 мг всередину (препарат вводять по 10 мг всередину з інтервалом 15-30 хв 3 рази під контролем АТ і ЧСС у матері). Виражений токолитический ефект відзначений у 65% вагітних при терміні вагітності 32-35 тижнів і менш виражений (60%) при термінах вагітності - 36-37 тижнів.

Негативного впливу зазначених поєднань речовин на організм матері, стан плода і подальший перебіг родового акту не виявлено. Дане поєднання речовин доцільно застосовувати з метою пролонгування вагітності при допологовому відійшли навколоплідних вод.

[1], [2], [3], [4]

Знеболювання пологів клофеліном у породіль з гіпертензивними формами пізнього токсикозу вагітних

Сформульовано концепцію про адренергической регуляції больової чутливості і кровообігу при болю, яка визначила нові напрямки неоплатному медикаментозної терапії больових синдромів:

• як засіб анестезіологічної допомоги;
• для посилення болезаспокійливого дії наркотичних анапгетіков і забезпечення стабільного стану серцево-судинної системи в умовах опіатної аналгезії (клофелін, леводопа).

1. Методика ентерального введення. Клофелін рекомендує ся призначати в дозі 0,00015 г одноразово. При цьому через 30-60 хв починає проявлятися його гіпотензивну дію, що досягає піка через 2-3 год і зберігається не менше 6-8 ч. На тлі максимального ефекту среднедінаш ське артеріальний тиск знижується приблизно на 15 мм рт. Ст., спостерігається достовірна брадикардія (уражень пульсу на 8-15 уд / хв) і тенденція до незначного зниження удар го обсягу серця. Необхідно пам'ятати, що породілля повинна активно брати участь у II періоді пологів (період вигнання), тому збільшення дози клофеліну понад 0,00015 недоцільно як з-за можливого в окремих випадках значного зниження артеріального тиску, так і з метою уникнення надто вираженого псіхоугнетающего і общеседатівного ефектів препарату.

Одночасно з гіпотензивним ефектом, застосування клофеліну в зазначеній дозі призводить до розвитку виразної аналгезії. При оцінці за спеціальними індивідуалізованим шкалами різних компонентів больового синдрому виявилося, що вже через 30 хв після прийому клофеліну зменшується суб'єктивно оцінювана породіллями вираженість больового синдрому (оцінка проводиться в балах: 0 - відсутність болю, 1 - слабка, 2 - помірна, 3 - сильна, 4 - дуже сильна, 5 - нестерпний; за характером: 1 - відчуття тяжкості, 2 - давить, 3 - стискає, 4 - колючий, 5 - пекуча).

Болезаспокійливий ефект прогресує в часі і досягає максимуму до 90-й хвилині після прийому клофеліну. На цьому тлі приєднується достовірне ослаблення поширеності болю і її моторних проявів. Для оцінки достовірності і значущості анальгетіческого впливу клофеліну використовували спеціальні математичні методи обробки даних - матриці станів і умовних переходів.

Важливо підкреслити, що аналгетичну дію клофеліну та його деякий психотропний ефект практично не змінюють характеру пологової діяльності, а за даними гістерографія навіть відзначено зниження базального (основного) тонусу матки, Звертає на себе увагу також здатність клофеліну гальмувати не тільки емоційні і моторні прояви больового синдрому. На тлі дії препарату відзначається стабільне, без характерних для періодів підвищення активності матки, «гіпертензивних свічок», стан показників центральної гемодинаміки. Очевидно, клофелін володіє не тільки антибольовим і емоціонормалізуюшім, але і вегетостабілізірующім впливом.

Останнє принципово відрізняє клофелін від наркотичних анальгетиків типу промедолу, фентанілу, що становлять основу анестезіологічної допомоги під час пологів. Це дозволяє розцінювати клофелін не тільки як засіб лікування гіпертензивних станів під час пологів, а й як своєрідний засіб для «премедикації» пологів, що володіє самостійним комплексом позитивних ефектів. Більш того, є досить перспективним комбінування клофеліну з анальгетиками наркотичного ряду. При цьому можливе досягнення вираженого болезаспокійливого впливу при зменшеній майже вдвічі дозуванні анальгетиків, що зменшує їх витрата і вираженість небажаних реакцій (блювання, пригнічення дихання породіллі і стану плода та ін.), А також забезпечує стабілізацію показників центральної гемодинаміки, що рідко спостерігається при самостійному використанні морфіноподібних з'єднань.

2. Методика внутрішньовенних мнкроперфузій. Дана методика рекомендується під час пологів для купірування високих цифр артеріального тиску і забезпечення анестезіологічної допомоги одночасно. Пропонують два її варіанти, що розрізняються по гіпотензивної ефекту.

• для зниження артеріального тиску на 15-20 мм рт. Ст. Швидкість введення клофеліну становить в середньому 0,0005-0,001 мг / (кг - ч), що при тривалості мікроперфузіі 90-120 хв забезпечує введення в організм породіллі клофеліну в дозах, що не перевищують терапевтичні. Зниження артеріального тиску відбувається в середньому до 15-17-й хвилині від початку мікроперфузіі. Ефект зберігається протягом мікроперфузіі, а також в наступні 180-240 хв з повним згасанням до 280-320-й хвилині від початку введення клофеліну, після чого виникає необхідність в проведенні повторних призначень клофеліну (до моменту закінчення дії першої мікроперфузіі) або переходу до інших методам антигіпертензивної терапії. На тлі максимальної гіпотензії не спостерігається істотних змін основних об'ємних показників центральної гемодинаміки. Статистично достовірно зменшується лише системний артеріальний тонус за даними КИТ в середньому на 1,5 одиниці. Не виявлено негативного впливу препарату на стан плода за даними кардіотокографії і прямий електрокардіографії плода.
• для зниження артеріального тиску до норми (т. Е. Величин, близьких до артеріального тиску у даній породіллі до вагітності). Швидкість перфузії становить від 0,003 до 0,005 мг / (кг - ч), що при аналогічній вищеописаної тривалості введення призводить до деякого перевищення разових терапевтичних доз клофеліну. Динаміка гіпотензивний ефект клофеліну така ж, як при мікроперфузіі препарату в менших дозах. Одночасно відзначають зниження об'ємних показників гемодинаміки - ударний і серцевий індекси до кінця перфузії клофеліну зменшуються на 50-55 і 35-40% відповідно. Зменшення хвилинного обсягу кровообігу відбувається переважно за рахунок зниження ударної продуктивності серця і не компенсується різким зростанням частоти серцевих скорочень (в середньому на 67% від вихідного рівня). Зміна ударної продуктивності серця, очевидно, пов'язано зі значним зменшенням системного артеріального тонусу судин (за даними КИТ - більш ніж на 6 одиниць).

Паралельно з наростанням артеріальної гіподінамікі, відбувається зміна показників життєдіяльності плода. При незміненій середньої ЧСС плода зменшується міокардіальний рефлекс і вираженість осциляції на інтегрованої прямий ЕКГ плоду. Перфузія клофеліну істотно не впливає на частоту і амплітуду сутичок і призводить до зниження базального тонусу матки. Оцінка аналгетичної дії клофеліну в балах за шкалою Н. Н. Растригина не виявила значних відмінностей у проявах анальгетіческого ефекту клофеліну в різних дозах. Тому клофелін при його використанні у вигляді внутрішньовенної перфузії зі швидкістю 0,0005-0,001 мг / (кг * год) є засобом, що забезпечує комплекс позитивних ефектів для породіллі - гіпотензивний і аналгетичний. У той же час, застосування мікроперфузіі з більшою швидкістю може бути рекомендовано тільки у виняткових випадках, за життєвими показаннями з боку породіллі, причому з обов'язковим проведенням кардіотокографічного контролю скоротливої діяльності матки та стану внутрішньоутробного плода.

[10], [11], [12], [13]

Клофелін в практиці післяпологового відділення

При застосуванні клофеліну у породіль з нефропатією, артеріальний тиск (систолічний) знижувалося в середньому на 25 мм рт. Ст. На 3-й день від початку лікування і на 15 мм рт. Ст. - діастолічний. Лікування тривало протягом 7-14 днів. При поступове скасування клофеліну АТ залишалося нормальним всі наступні дні після пологів. Кількість післяпологових ускладнень в обстежуваній групі було значно менше, ніж у контрольній групі. Лактація у всіх породіль, які отримували клофелін, була достатньою, незважаючи на те, що нефропатія є чинником, що порушує лактацію. Середній ліжко-день після пологів у породіль, які отримували лікування клофеліном, достовірно нижче, ніж у контрольній групі. Зміст катехоламінів в крові після лікування клофеліном через 5-8 днів приходить до норми, проте виділення норадреналіну залишається зниженим. Проведені клініко-лабораторні дослідження щодо застосування клофеліну для лікування пізнього токсикозу виявили сприятливий ефект на перебіг цього захворювання, що дозволяє нам рекомендувати більш широке використання препарату у вагітних і породіль з гіпертензивними формами токсикозу.

Перидуральне мікроін'єкції клофеліну з метою анестезіологічної допомоги

В останні роки все ширше обговорюється перспектива клінічного знеболювання шляхом безпосередньої доставки лікарських препаратів до речовини спинного мозку (інтратекально) або ліквору, що омиває спинний мозок (перидуральне). Перидуральне спосіб введення речовин технічно більш простий, ніж інтратекальний, і, отже, більш доступний для клінічної практики. Спостереження ефектів морфіну, який в основному застосовується для мікроін'єкцій, дозволили встановити позитивні і негативні сторони перидуральной анестезії. Відзначають швидке і тривале знеболення, значне зменшення витрат препаратів. У той же час не вдається уникнути деяких характерних для анальгетиків побічних ефектів і, перш за все, депресії дихання. Останню пояснюють недостатньою ліпоідотропностью морфіну, внаслідок чого препарат повільно дифундує в речовина спинного мозку, а значить створюються умови для її поширенню з водною фазою спинномозкової рідини в ростральними напрямку до структур дихального «центру».

Клінічна анестезіологія має лише поодинокими спостереженнями, які показують ефективність і безпеку використання клофеліну (клонідину) для спинномозкового знеболення.

У цьому плані перспективним для епідуральної аналгезії представляється клофелін, що відрізняється від морфіноподібних з'єднань рядом позитивних якостей:

• більшої аналгетичну активність;
• більш високою ліпоідотропностью;
• відсутністю пригнічуючого впливу на дихання;
• наявністю вегетонормалізующего ефекту при болю;
• відсутністю стану «симпатичного дефіциту», характерного для морфіну і проявляється затримкою сечі і іншими симптомами.

Наявний досвід дозволяє рекомендувати мікроін'єкції клофеліну з метою купірування больового синдрому різної природи у вагітних і породіль.

Перидуральне введення клофеліну в діапазоні доз 100-50 мл одноразово супроводжується розвитком швидкого анальгетіческого ефекту (через 5-10 хв), що зберігається на досягнутому рівні не менше 4-8 ч. Протягом цього періоду спостерігається стабілізація показників системної гемодинаміки на рівні середніх значень, зареєстрованих до мікроін'єкції, без будь-яких небажаних реакцій як з боку вагітної, так і внутрішньоутробного плоду. Для мікроін'єкцій доцільне використання стандартного ампулированного розчину (0,01%), який для досягнення зазначеної вище дозування вводять в кількості не більше 0,05 мл (50 мкг). Незначний в даний час досвід повторних мікроін'єкцій показує, що можливо мінімум дворазове введення клофеліну в разовій дозі 50 мкг, що забезпечує пролонгацію терапевтичного ефекту і задовільний купірування больового синдрому протягом доби.

Таким чином, використання клофеліну при вагітності суттєво розширює арсенал лікарських засобів при терапії гіпертензивних станів в акушерській практиці, а також при наданні анестезіологічної допомоги під час пологів і в післяопераційному періоді.

Схеми лікування клофеліном при вагітності

1. У вагітних груп високого ризику по розвитку пізнього токсикозу рекомендується починати профілактичне застосування антагоністів кальцію (финоптин 40 мг х 2 рази на день) з 24 тижнів вагітності.
2. Поєднання клофеліну в дозі 0,075 мг 1-2 рази на день з Фіноптином в дозі 40 мг х 2 рази на день є оптимальним для лікування гіпертензивних станів при вагітності, починаючи з 20 тижнів вагітності у вагітних з вегетосудинною дистонією за гіпертонічним типом та гіпертонічною хворобою. Дози препаратів повинні бути індивідуально підібрані для кожної хворої. Лікування слід проводити без перерв до розродження.

У зв'язку з цим важливо враховувати фармакодинамічна взаємодія клофеліну і антагоністів кальцію, зокрема ніфедипіну. Встановлено, що гіпотензивну дію клофеліну (клонідину) значно знижується під впливом невеликих доз антагоністів кальцію - ніфедипіну при послідовному внутрішньовенному введенні цих препаратів тваринам. Вважають, що гальмування внутрішньоклітинного струму Са ²⁺ під впливом речовин, які блокують повільні кальцієві канали, є причиною усунення гіпотензивний ефект клофеліну. Автори застосували препарати за схемою: в 1-й день клофелін одноразово в дозі 0,075 мг всередину з подальшим через 60 хв прийомом ніфедипіну в дозі 20 мг; на 2-й день - ніфедипін в тій же дозі, потім через 60 хв - клофелін.

Гіпотензивний ефект ніфедипіну в дозі 20 мг всередину максимально виражений через 50-60 хв і поступово зменшується до 4-ї години спостереження. Гіпотензивну дію клофеліну при прийомі всередину в дозі 0,075 мг повністю проявляється через 60 хв і поступово знижується після 2-3-годинного періоду стабільного гіпотензивного ефекту. Встановлено, що через 60 хв після прийому клофеліну АТс знижувалося в середньому на 27 мм рт. Ст., АТд - в середньому на 15 мм рт. Ст.

Ніфедипін не робить гіпотензивної дії при використанні на тлі гіпотензивної ефекту клофеліну. Через 60 хв після одноразового прийому ніфедипіну АТс знижувалося в середньому на 35 мм рт. Ст. Подальше призначення клофеліну нівелювало гіпотензивну дію ніфедипіну таким чином, що зниження АТс при використанні двох препаратів в такій же послідовності на 120-й хв спостереження було на 10 мм рт. Ст. Менше, ніж гіпотензивний ефект одного ніфедипіну.

3. Для нормалізації основних показників гемодинаміки у вагітних з гіпертензивним синдромом пізнього токсикозу показана внутрішньовенна мікроперфузія клофеліну в дозі 1 мл 0,01% розчину (1 мл на 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду) або внутрішньовеннаінфузія (1 мл на 200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду) .
4. Застосування клофеліну показано у вагітних з гіпертензивним синдромом в групах високого ризику з невиношування вагітності з профілактичною метою в дозі 0,05 мг 3 рази на день з поступовим зниженням дози. Вплив клофеліну на скоротливу діяльність міометрію дозволяє зменшити число передчасного переривання вагітності у даної категорії хворих.
5. Гіпотензивну терапію клофеліном доцільно проводити під контролем показників центральної гемодинаміки, не допускаючи різкого зниження артеріального тиску у пацієнтів.

В якості оцінки ефективності лікування і профілактики пізнього токсикозу крім клінічних ознак рекомендується використовувати такі критерії, як рівень норадреналіну, кортизолу, бета-ендорфіну.

Побічні реакції клофеліну при вагітності

Препарат викликає сонливість (центральне седативну дію) і сухість у роті внаслідок інгібування саливации, а також через центральні механізми. Відзначаються, крім того, запаморочення, запори, болючість привушних залоз, порушення функції шлунково-кишкового тракту і алергічні реакції, іноді галюцинації. Нерідко відзначають ортостатические явища. Клофелін потенціює викликану інсуліном гіпоглікемію у людини. У токсичних дозах він викликає виражену брадикардію, міоз і гіпотензію.

У комбінації з бета-адреноблокаторами клофелін викликає виражену сонливість. При раптовій відміні препарату з'являються дратівливість і небезпечне, нерідко закінчується летальним результатом, підвищення артеріального тиску. Лікування синдрому відміни проводять одним клофеліном або в поєднанні з альфа- і бета-адреноблокаторами. При необхідності відміни лікування клофеліном робити це слід поступово. Якщо передбачається оперативне втручання, рекомендується перейти на інші препарати. Клофелін викликає стійку затримку натрію в організмі і тому до нього як гіпотензивному засобу швидко розвивається толерантність, якщо їм лікують без застосування діуретичних засобів.

Встановлено, що застосування клофеліну для лікування пізнього токсикозу вагітних (ПТБ) призводить до зниження рівня норадреналіну, підвищення вмісту кортизолу і зниження рівня бета-ендорфіну в плазмі крові вагітних з нефропатією II-III ступеня. Є позитивна кореляція між вмістом катехоламінів і бета-ендорфіну у вагітних з гіпертензивними формами пізнього токсикозу вагітних.

У вагітних з тяжкою нефропатією, що розвилася на тлі гіпертонічної хвороби, формується переважно гипокинетический тип кровообігу, що характеризується значним підвищенням середнього артеріального тиску, загального периферичного опору судин, зниженням серцевого і ударного індексу, підвищенням коефіцієнта інтегрального тонічності.

Комбінована терапія гіпертензивного синдрому, спрямована на нормалізацію центральної і вегетативної системи альфа-адренергічних препаратом клофеліном і антагоністом кальцію Фіноптином, розслаблюючим гладку мускулатуру артеріол, призводить до поліпшення мікроциркуляції, зниження загального периферичного опору судин, коефіцієнта інтегрального тонічності, середнього артеріального тиску. Профілактика пізнього токсикозу вагітних сумісним прийомом клофеліну та фіноптіна у жінок груп високого ризику знижує частоту розвитку цього ускладнення вагітності.

Зміни рівня катехоламінів, кортизолу і бета-ендорфіну у жінок при вагітності, ускладненої пізнім токсикозом, взаємозалежні і відображають процес дезадаптації організму при цьому захворюванні. Позитивні зрушення в рівні гормонів, медіаторів і нейропептидів в процесі лікування свідчать про важливість цих механізмів регуляції адаптації, про потенційних ресурсах біологічних систем організму, що визначають відновлення фізіологічних параметрів при раціональній терапії пізнього токсикозу.

[5], [6], [7], [8], [9]