Дослідження виявило пов'язані біологічні шляхи, що спричиняють запалення шкіри під час псоріазу

Нове дослідження виявило біологічний шлях — набір пов'язаних реакцій в організмі — який призводить до запалення, що спостерігається при шкірному захворюванні псоріазі. Автори дослідження стверджують, що ці результати можуть призвести до кращого лікування всіх запальних захворювань шкіри, включаючи атопічний та алергічний дерматит, а також типу фурункула, який називається гнійним гідраденітом.

Запалення – це природна реакція організму на подразнення та інфекцію, але якщо його не контролювати, воно може призвести до появи червонуватих, лускатих, сверблячих уражень, характерних для цих захворювань шкіри.

Провідні дослідники з Нью-Йоркського університету в Лангоні виявили, що шлях інтерлейкіну-17 (IL-17), активність якого блокується існуючими протизапальними препаратами, активує білок під назвою гіпоксія-індукований фактор 1-альфа (HIF-1-альфа) при псоріазі. Дослідники кажуть, що IL-17 давно відомий як активний у запаленні, але роль HIF-1-альфа досі була неясною.

Команда також виявила, що HIF-1альфа дозволяє запальних клітин шкіри активніше розщеплювати цукор для отримання енергії, підтримуючи їх метаболізм та виробляючи побічний продукт під назвою лактат. Коли запальні Т-клітини споживають лактат, це запускає вироблення IL-17, посилюючи запалення.

Результати показали, що у зразках шкіри людей з псоріазом показники активності генів IL-17 та HIF-1α були подібними, що свідчить про пов'язаність цих двох факторів. Експерименти на мишах, у яких був викликаний розвиток псоріазу, показали, що подальше лікування експериментальним препаратом BAY-87-2243, який блокує дію HIF-1α, усунуло запальні ураження шкіри.

Крім того, зразки шкіри 10 пацієнтів, успішно лікованих протизапальним препаратом етанерцептом, показали знижену активність як IL-17, так і HIF-1α, що вказує на те, що блокування IL-17 також блокує HIF-1α.

«Наші результати показують, що активація HIF-1альфа є ключовим фактором метаболічної дисфункції, що спостерігається при псоріазі, і що її дія запускається IL-17, ще однією ключовою сигнальною молекулою запалення», – сказала провідний автор дослідження Шруті Найк, доктор філософії, доцент кафедри патології та медицини Медичної школи Гроссмана Нью-Йоркського університету та кафедри дерматології імені Рональда О. Перельмана.

Додаткові експерименти були проведені на зразках шкіри п'яти пацієнтів з псоріазом, чию здорову та запалену шкіру обробляли окремо або BAY-87-2243, або існуючою комбінацією місцевих препаратів (кальципотрієн та бетаметазону дипропіонат).

Потім дослідники порівняли відмінності в активності генів запалення як міру впливу та виявили, що інгібітор HIF-1альфа мав більший вплив, ніж існуючі місцеві методи лікування. Зокрема, зразки шкіри, які реагували на терапію HIF-1альфа, мали 2698 генів, які диференційно експресувалися, тоді як зразки, оброблені стандартною терапією, мали 147 генів, які диференційно експресувалися.

Генетичний аналіз зразків шкіри ще 24 пацієнтів з псоріазом, які отримували препарат секукінумаб, що блокує IL-17A, показав лише зниження, а не збільшення активності генів, пов'язаних з HIF-1α, порівняно з активністю генів HIF-1α у дев'яти здорових пацієнтів без псоріазу. Дослідники вважають, що це вказує на те, що блокування дії HIF-1α залежить від блокування IL-17.

Додаткові експерименти на мишах показали, що блокування поглинання цукру (глюкози) шкірою уповільнює розвиток псоріатичного захворювання, обмежуючи метаболізм глюкози, або гліколіз. Кількість запальних Т-клітин та рівень IL-17 знизилися. Також було виявлено, що рівень лактату, основного побічного продукту гліколізу, знижується в культурах клітин шкіри, хворої на псоріаз, після впливу препарату 2-DG, що інгібує гліколіз.

Безпосереднє вплив на вироблення лактату у хворих на псоріаз мишей за допомогою крему для шкіри, що містить лактатдегідрогеназу, яка розщеплює лактат, також уповільнило прогресування захворювання шкіри, зменшивши кількість запальних гамма-дельта Т-клітин та знизивши активність IL-17. Було показано, що гамма-дельта Т-клітини поглинають лактат та використовують його для вироблення IL-17.

«Наші результати показують, що блокування дії HIF-1альфа або його гліколітичної метаболічної підтримки може бути ефективною терапією для стримування запалення», – додав Найк, який також є заступником директора Центру аутоімунітету Джудіт і Стюарта Колтон при Нью-Йоркському університеті Лангоне.

«Докази зниженої дії HIF-1альфа або його пригнічення також можуть служити біомаркером або молекулярною сигнатурою того, що інші протизапальні методи лікування працюють», — сказав доктор Хосе В. Шер, співавтор дослідження та доцент медицини Медичної школи Гроссмана Нью-Йоркського університету.

Шер, який також є директором Центру псоріатичного артриту та Центру аутоімунітету імені Джудіт і Стюарта Колтон при Нью-Йоркському університеті Лангоне, каже, що команда планує розробити експериментальні препарати, які можуть блокувати дію HIF-1альфа та лактату в шкірі, «щоб розірвати порочне коло запалення, спричиненого IL-17, при шкірних захворюваннях. Наше дослідження значно розширює можливості терапевтичних варіантів».

Найк наголошує, що хоча багато доступних методів лікування псоріазу, включаючи стероїди та імуносупресивні препарати, зменшують запалення та симптоми, вони не виліковують хворобу. Вона сказала, що необхідні додаткові експерименти, щоб з'ясувати, який експериментальний препарат найкраще пригнічує HIF-1альфа, перш ніж розпочнуться клінічні випробування. Найк та співавтори дослідження Іпсіта Субудхі та Пйотр Конєчний подали заявку на патент (номер заявки США 63/540,794) на терапію запальних захворювань шкіри на основі їхньої роботи з пригнічення HIF-1альфа.

За оцінками, понад 8 мільйонів американців та 125 мільйонів людей у всьому світі страждають від псоріазу. Цей стан однаково вражає як чоловіків, так і жінок.

Результати опубліковані в журналі «Імунітет».