Мутація гена ARID1A робить пухлини чутливими до імунотерапії
Останній перегляд: 14.06.2024
Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.
У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.
Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.
За останні роки імунотерапія зробила революцію в лікуванні раку. Замість прямого націлювання на пухлини імунотерапія спрямовує імунну систему пацієнтів на більш ефективну атаку на пухлини. Це особливо ефективно для деяких видів раку, які важко піддаються лікуванню. Проте менше половини всіх хворих на рак реагують на сучасну імунотерапію, що створює нагальну потребу у визначенні біомаркерів, які можуть передбачити, які пацієнти, швидше за все, отримають користь від лікування.
Нещодавно вчені помітили, що пацієнти, чиї пухлини мають мутацію гена ARID1A, швидше за все, позитивно реагуватимуть на блокування імунних контрольних точок, тип імунотерапії, який працює. Підтримка активації імунних клітин, які борються з раком.
Оскільки мутація гена ARID1A присутня в багатьох видах раку, включаючи рак ендометрію, яєчників, прямої кишки, шлунка, печінки та підшлункової залози, дослідники Інституту Солка задалися питанням, як це може сприяти чутливості до лікування та як клініцисти можуть використовувати цю інформацію для персоналізації раку лікування для кожного пацієнта.
Їхнє нове дослідження, опубліковане в журналі Cell, показує, що мутація ARID1A робить пухлини чутливими до імунотерапії шляхом рекрутування імунних клітин, які борються з раком, до пухлини через імунну відповідь. Схожий на противірусний.
Дослідники припускають, що цю мутацію та противірусну імунну відповідь можна використовувати як біомаркер для кращого відбору пацієнтів для специфічної імунотерапії, такої як блокування імунної контрольної точки. Ці результати також сприяють розробці ліків, спрямованих на ARID1A та пов’язані з ним білки, щоб зробити інші пухлини більш чутливими до імунотерапії.
«Це дійсно може змінити результати лікування раку для пацієнтів», — каже доцент Даяна Харгрівз, старший автор дослідження. «Пацієнти з мутацією ARID1A вже мають імунну відповідь, тому все, що нам потрібно зробити, це посилити цю відповідь за допомогою блокування імунних контрольних точок, щоб допомогти їм знищити свої пухлини зсередини».
Хоча відомо, що люди з мутаціями ARID1A добре реагують на блокування імунних контрольних точок, точний зв’язок між ними залишався неясним. Щоб прояснити механізм цього процесу, вчені з Інституту Солка використовували мишачі моделі меланоми та колоректального раку з мутацією ARID1A та функціональною ARID1A.
Джерело: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025
Команда спостерігала потужну імунну відповідь у всіх моделях із мутацією ARID1A, але не в тих, де ARID1A була функціональною, що підтверджує ідею, що мутація ARID1A справді спричиняє цю відповідь. Але як це працює на молекулярному рівні?
«Ми виявили, що ARID1A відіграє важливу роль у ядрі, підтримуючи правильну організацію ДНК», — говорить Метью Максвелл, перший автор дослідження та аспірант лабораторії Hargreaves. «Без функціонального ARID1A вільну ДНК можна вирізати та вивільнити в цитозоль, що активує бажану противірусну імунну відповідь, яку можна посилити блокадою імунної контрольної точки».
Ген ARID1A кодує білок, який допомагає регулювати форму нашої ДНК і підтримувати стабільність геному. Коли ARID1A мутує, у ракових клітинах запускається ланцюжок подій, подібних до машини Руба Голдберга.
Спочатку відсутність функціонального ARID1A призводить до вивільнення ДНК у цитозоль. Потім цитозольна ДНК активує противірусну систему сигналізації, шлях cGAS-STING, оскільки наші клітини пристосовані позначати будь-яку ДНК у цитозолі як чужорідну для захисту від вірусних інфекцій. Зрештою, шлях cGAS-STING рекрутує імунну систему, щоб рекрутувати Т-клітини до пухлини та активувати їх у спеціалізовані Т-клітини-вбивці раку.
На кожному кроці, залежно від попереднього, цей ланцюжок подій — мутація ARID1A, втеча ДНК, тривога cGAS-STING, залучення Т-клітин — призводить до збільшення кількості Т-клітин, які борються з раком, у пухлині. Потім можна використовувати блокаду імунної контрольної точки, щоб переконатися, що ці Т-клітини залишаються активованими, підвищуючи їх здатність перемагати рак.
«Наші висновки забезпечують новий молекулярний механізм, за допомогою якого мутація ARID1A може сприяти протипухлинній імунній відповіді», — говорить Харгрівз. «Найбільш захоплюючим у цих результатах є їхній трансляційний потенціал. Ми можемо використовувати мутації ARID1A для відбору пацієнтів для блокади імунних контрольних точок, і зараз ми бачимо механізм, за допомогою якого ліки, які пригнічують ARID1A або його білковий комплекс, можуть бути використані для подальшого посилення імунотерапії. В інших пацієнтів."
Описуючи механізм, за допомогою якого блокада імунних контрольних точок є більш ефективною для раку з мутацією ARID1A, дослідники надають клініцистам обґрунтування для пріоритетності цієї імунотерапії для пацієнтів із мутацією ARID1A. Ці результати є важливим кроком у персоналізації лікування раку та надихають на розробку нових методів лікування, спрямованих на інгібування ARID1A та його білкового комплексу.
У майбутньому команда Інституту Солка сподівається, що їхні висновки покращать результати для пацієнтів із різними видами раку, пов’язаними з мутаціями ARID1A, і має намір вивчити цей клінічний переклад у співпраці з Каліфорнійським університетом у Сан-Дієго. p>