Окситоцин, окситоцинові рецептори та ефективність родозбудження та родостимуляції.

Основне біологічне дію окситоцину у ссавців як in vivo, так і in vitro складається в стимуляції скорочення м'язів матки і міоепітеліальних клітин, що оточують альвеоли молочної залози. Ще до того, як став доступний мічений окситоцин, було виявлено, що швидкість виведення екзогенного окситоцину у лактуючих самок щурів значно більше, ніж у нелактірующіх, а розподіл ^е Н-окситоцину в тканинах невагітних щурів, показали, що матка проявляє щодо високу спорідненість до окситоцину . Встановлено наявність специфічних окситоцин зв'язують місць в матці, молочній залозі та інших органах - мішенях цього гормону. Таким чином, що зв'язують місця є складовою частиною окситоцин-рецепторних систем матки і молочної залози.

Вважають, що про хімічну природу рецептора окситоцину майже нічого не відомо. Передбачається, що окситоцин впливає на плазматичні мембрани, оскільки цей гормон змінює електрофізіологічний статус міометрія і проток молочної залози.

При вивченні дії естрогенів на рецептори окситоцину в матці показано, що естрогени викликають збільшення мимовільних скорочень матки і утеротонические активності окситоцину. Чутливість матки до дії окситоцину стаємаксимальною при підвищенні концентрації ендогенних естрогенів як на стадії проеструса, так і еструса, що, ймовірно, обумовлено збільшенням числа окситоцин-рецепторних місць в матці.

Матка жінки реагує на окситоцин протягом всієї вагітності. Чутливість матки до цього гормону підвищується в міру розвитку вагітності, досягаючи максимуму безпосередньо перед пологами або під час пологів. Можливо, це обумовлено збільшенням концентрації естрогенів в крові під час вагітності, і сигналом для початку пологів є не саме по собі збільшення концентрації окситоцину в крові, а здатність матки реагувати на це збільшення.

У механізмах дії окситоцину, очевидно, грає роль циклічний АМФ, а також кальцій. Окситоцин може збільшити надходження позаклітинного Са ²⁺ і стимулювати звільнення цього іона з внутрішньоклітинних депо.

Джерело надходження Са ²⁺, мабуть, визначається електрохімічним станом матки. Наприклад, позаклітинний Са ²⁺, очевидно, стимулює скорочення деполяризационного міометрія, тоді як внутрішньоклітинний Са ²⁺ стимулює скорочення поляризованого міометрія. Точні механізми дії окситоцину ще належить встановити.

У зв'язку з цим становить інтерес рівень екзогенного окситоцину в крові. Fuchs і співавт. Порівняли рівні окситоцину при спонтанних і індукованих окситоцином пологах. При цьому рівні окситоцину в плазмі крові при розкритті маткового зіву до 2 см і до 4 см не відрізнялися в обох групах. Починаючи з розкриття маткового зіву на 4-6 см, 7-9 см і 10 см, відзначено статистично значуще збільшення концентрації окситоцину в плазмі крові як при спонтанних пологах, так і при індукованих окситоцином з частотою інфузії відповідно 4-6,7-9 і 10-16 мілліед / хв (мЕД / хв). Amico і співавт. (1984) вивчили рівень окситоцину в плазмі крові у 11 породіль зі слабкістю родової діяльності. Базальний рівень окситоцину коливався в межах 0,4-5,94 пг / мл. Цим породіллям вводився синтетичний окситоцин з поступовим підвищенням частоти інфузії на 1 мілліед / хв, при цьому постійний рівень окситоцину в плазмі крові досягався через 40 хв. Виявлено лінійну залежність між дозою інфузіруемих окситоцину і середнім рівнем окситоцину в плазмі крові у відповідних одиницях.

Поряд з визначенням рівня окситоцину в плазмі крові істотним моментом є визначення чутливості матки до окситоцину. Остання значно відрізняється у різних пацієнтів і чутливість матки до окситоцину градуально підвищується до кінця вагітності, досягаючи максимуму при доношеною вагітності і продовжує підвищуватися навіть під час пологів. Таким чином, навіть при відносно постійному рівні окситоцину в плазмі крові, маткова активність в динаміці вагітності підвищується.

Довгий час вважали, що оксітоціназа в крові матері оберігає циркулює окситоцин від порогового рівня при вагітності. Однак ця гіпотеза не знайшла підтвердження. С. N. Smyth в Лондоні розробив окситоциновий тест і показав, що максимум чутливості матки до окситоцину досягає в день пологів, воно було паралельно дозріванню шийки матки, хоча невідомо чи є зв'язок між маткової чутливістю і дозріванням шийки матки.

Встановлено зв'язок між рівнем стероїдів в крові і чутливістю матки до окситоцину. Так, кортизол, естрадіол і дегідроепіандростерон сульфат підвищують, а прогестерон знижує чутливість матки до окситоцину. Показано, що стероїдні гормони, зокрема, естрогени, здатні змінювати метаболізм клітин, проникність мембран, активність ферментів, діяти на генетичний апарат клітин-мішеней, впливати на перекисне окислення ліпідів, будучи антигипоксантами. Можлива биотрансформация стероїдних гормонів зстрогенов ряду в еритроцитах шляхом пероксидазною реакції.

Окситоциновий рецептори. Матка деяких видів тварин (щурів, кроликів) і людини містить окситоциновий рецептори. Незважаючи на те, що окситоцин є найбільш сильним і специфічним утеротропного засобом, все ж участь окситоцину в активації матки у людини під час пологів довгий час було сумнівним, оскільки багато дослідників не змогли виявити підвищення рівня окситоцину в крові у породіль.

Очевидне підвищення кількості окситоцинових рецепторів в міометрії може призводити до активації матки без зміни рівня окситоцину в плазмі крові. На початку пологів концентрація окситоцинових рецепторів буває істотно вище, ніж без родової діяльності. Починаючи з розкриття маткового зіву на 7 см і більше, а також і при відсутності ефекту від родостимуляції, виявлена низька концентрація окситоцинових рецепторів. На початку II періоду пологів виявлено найнижча концентрація окситоцинових рецепторів. Цікаво відзначити, що концентрації окситоцинових рецепторів в дні, теле і нижньому сегменті матки не розрізнялися. Перешийок або нижня частина нижнього сегмента матки мала істотно нижчі концентрації окситоцинових рецепторів, а шийка матки ще більш низькі їх концентрації. Встановлений виразний градієнт в концентрації окситоцинових рецепторів від дна до шийки матки забезпечує молекулярну основу для прямої організації контрактільних сил матки. Відносна неактивність нижнього сегмента може бути пояснена низькою концентрацією окситоцинових рецепторів. У децидуальної тканини така була схожою з міометрієм як за величиною, так і їх розподілу. Це дивно, тому що децідуа не є контрактильной тканиною. Однак в децідуа відбувається дуже активний синтез простагландинів серії E2, Ф _2а і встановлено, що окситоцин стимулює синтез простагландинів в децідуа. Цей ефект, незважаючи на те, що є мало доказів, все ж, очевидно, опосередковується високою концентрацією окситоцинових рецепторів.

Вважається, що чутливість міометрія до окситоцину сильно зростає в присутності невеликих кількостей простагландинів, і скорочення міометрія, стимульовані окситоцином, супроводжуються вивільненням простагландинів; цей ефект блокується інгібітором простагландінсінтетази - індометацином. Відсутність цього механізму цілком може бути причиною нечутливості матки до окситоцину під час вагітності, а вивільнення простагландинів може бути причиною високої чутливості до окситоцину під час пологів. Це також може пояснити значне збільшення чутливості до окситоцину, що виникає при розтині плодового міхура і супроводжується місцевим вивільненням простагландинів.

Хоча клінічне застосування окситоцину має бути вже добре зрозуміле, кілька відмінних рис потребують повторенні, так як вони забуваються в безупинно мінливих умовах акушерської практики.

Матка жінки надзвичайно нечутлива до окситоцину під час вагітності. Це відсутність чутливості, ймовірно, залежить від наявності інтактної плаценти, яка продукує великі кількості прогестерону, і, можливо, пов'язано з дуже низьким рівнем місцевого синтезу простагландинів. В результаті цього окситоцин марний в якості первинного речовини для викликання аборту, а також для лікування міхура занесення або невдалого аборту. «Розпалювання естроген» не допомагає при внутрішньоутробної загибелі плоду, що сталася при непошкоджених плодових оболонках; окситоцин стає ефективним тільки через 3-4 тижні після загибелі плоду, коли припиниться функціонування плаценти, або після амниотомии, яка активує локальне вивільнення простагландину. Аналогічно, окситоцин є неефективним речовиною для «дозрівання» шийки матки до розриву плодових оболонок. З іншого боку, окситоцин може бути ефективний для посилення дії ергометрину, сприяючи скорочень матки після аборту або народження дитини. Вивчено вплив окситоцину на фосфоінозитидного обмін скорочується смужки ізольованого міометрія людини і встановив, що цей вплив універсально і проявляється як поза, так і під час вагітності. Спонтанна скорочувальна активність міометрія модулюється фосфоінозитидного системою.

Неоміцин (0,5 мМ), що гальмує обмін фосфоінозитидів, зменшував амплітуду спонтанних і викликаних окситоцином (10 МО / мл) скорочень. Однак збільшення концентрації окситоцину (10 МО / мл) знову викликало скорочення смужки міометрія. Була потрібна велика концентрація окситоцину (10 МО / мл) для роботи з смужками з небеременного міометрія. Неоміцин (0,5 мМ) не впливав на ефект активаторів протеїнкінази С. Гліцерол викликав збільшення частоти скорочень, а форболовий ефір індукував тривалий тонічний компонент. Стауроспорін, блокатор протеїнкінази С, зменшував амплітуду і частоту як спонтанних, так і викликаних окситоцином скорочень міометрія. Виявлено конкурентну вплив стауроспоріна і форболового ефіру на протеінкі-назу С.

Підвищення рівня внутрішньоклітинного Са є одним із наслідків гідролізу фосфоінозитидів. При блокаді кальцієвих каналів верапамілом (1 мкМ) і при зменшенні іонів Са в розчині завжди спостерігалося пригнічення спонтанних і викликаних окситоцином скорочень міометрія. Ці експериментальні дані підтверджуються і клінічними спостереженнями про аномалії пологової діяльності у першовагітних. Виявілено високу частоту аномалій пологової діяльності серед першовагітних, соматичний і акушерський анамнез яких був неускладненим, що дозволяє припустити наявність змін у багатьох ланках, що регулюють скоротливу активність матки. Уточнення патогенетичних механізмів розвитку аномалій пологової діяльності у першовагітних вимагає проведення поглиблених наукових досліджень, включаючи гормональні, біохімічні, електрофізіологічні методи.

Вивчаючи біомеханіку ефективної родової перейми, вважає, що зовнішня робота по деформационной реконструкції шийки матки в I періоді пологів є інтегральним похідним взаємозалежного взаємодії ряду функціонально-морфологічних і фізіологічних феноменів:

• повне зняття блокади «гіпертрофія спокою» з міоцитів з активацією їх спонтанної скорочувальної активності;
• функціональна гомогенність скорочувальних одиниць міометрія, що знаходяться між собою в прямий механічного зв'язку;
• оптимальна ступінь резистентності тканин шийки матки до деформації;
• утворення в народжує матці двох функціонально ізольованих гідравлічних порожнин;
• депонування і ексфузіі крові з судинних резервуарів матки зі зміною внутріпорожнинних обсягів її функціональних відділів.

Чутливість міометрія, як відомо, підвищується в останні дні вагітності і біохімічним еквівалентом цього підвищення чутливості є підвищення в міометрії кількості рецепторів до окситоцину. Таким чином, можна постулювати, що окситоцин включається в процеси, відповідальні за розвиток родової діяльності, при цьому незадовго до закінчення вагітності відзначається раптове підвищення окситоцинових рецепторів в міометрії і децідуа. За допомогою спеціально розробленої техніки дуже тонких смужок міометрія людини з поперечним перерізом їх 2,2 - 10 ³ мм ² і 6,1 - 10 ^-3 мм ² встановили, що максимальна амплітуда скорочень, викликана окситоцином, була найвищою в порівнянні з простагландином Ф _2а і дещо менше, ніж викликана простагландином E2.

У ряді сучасних експериментальних робіт показано, що фізіологічне значення маткової активності в ранні терміни невідомо. Так, в ранні терміни вагітності виявлена високу концентрацію окситоцину в плазмі крові у овець, яка не приводить до підвищення активності міометрія. Це можна пояснити низьким рівнем окситоцинових рецепторів в міометрії в ці терміни. Вони при цьому стимулюють маткові скорочення у овець і первинно важливі в процесі пологів, в той час як окситоциновий рецептори в ендометрії вівці опосередковують гуморальний відповідь - виділення простагландину Ф _2а.

Концентрація окситоцинових рецепторів залишається низькою протягом всієї вагітності і раптово підвищується за кілька годин до пологів і тримається на максимальному рівні протягом пологів і потім через 1-2 дні після пологів знижується до передпологового рівня. Виявлено також позитивна кореляція між концентрацією окситоцинових рецепторів і маткової активністю, яка вимірюється в одиницях Монтевідео. Таким чином, чутливість матки до окситоцину регулюється концентрацією окситоцинових рецепторів. Крім того, матка людини щодо нечутлива до окситоцину в ранні терміни вагітності, але стає дуже чутливою до нього безпосередньо перед пологами. При цьому 50-100-кратне збільшення дози окситоцину потрібно для викликання маткових скорочення при 7-тижневої вагітності в порівнянні з доношеною вагітністю.

Відповідно до змін чутливості міометрію до окситоцину, концентрація окситоцинових рецепторів була низькою в невагітної матці, потім відзначено підвищення їх концентрації в 13-17 тижнів вагітності і далі 10-кратне підвищення при термінах вагітності 28-36 тижнів. Безпосередньо перед пологами рівень окситоцинових рецепторів ще додатково збільшується на 40%. У ранні терміни вагітності є лише 2-кратне збільшення їх концентрації, а в пологах кількість окситоцинових рецепторів в міометрії збільшується в ISO разів у порівнянні з таким у невагітних жінок.

Істотно відзначити, що концентрація окситоцинових рецепторів була істотно нижче у тих вагітних, у яких індукція пологів окситоцином була без ефекту, а також при переношеної вагітності.

Побічні ефекти окситоцину з боку серцево-судинної системи при внутрішньовенному введенні його в великих дозах мінімальні. Однак все ще спостерігаються випадки розвитку водної інтоксикації і енцефалопатії в результаті забуття того факту, що окситоцин володіє антидиуретическим дією при використанні його у великих дозах і що при його використанні необхідно проводити суворий контроль надходження рідини в організм і електролітного балансу. Водна інтоксикація характеризується нудотою, блювотою, анорексією, збільшенням маси тіла і летаргією. В даний час загальноприйнято вважати, що внутрішньом'язово, носової і пероральний шляху введення окситоцину під час пологів є неприйнятними і пов'язані з певним ризиком розриву матки. Той факт, що простагландини значно збільшують чутливість матки до окситоцину, все ще не повністю береться до уваги в акушерській практиці, і спостерігаються випадки розриву матки у жінок, які отримували повні дози окситоцину після того, як їм вводили простагландини для прискорення дозрівання і розширення шийки матки.

Було синтезовано і випробувано в експерименті дуже велике число аналогів окситоцину. Жоден з них не показав явних переваг перед окситоцином в клінічній практиці.

Протипоказаннями для призначення утеротоніческіх засобів є:

• невідповідність між розмірами плода і таза породіллі (анатомічно і клінічно вузький таз);
• наявність рубця на матці після перенесених операцій (кесарів розтин, вилущеними міоматозних вузлів, метро-пластика та ін.);
• стомлення породіллі;
• неправильні положення і передлежання плоду;
• внутрішньоутробне страждання плода;
• повне передлежання плаценти;
• відшарування нормально і низько розташованої плаценти;
• наявність стенозу піхви, рубця після зажівшего розриву промежини III ступеня і інші рубцеві зміни м'яких родових шляхів;
• дістопія шийки матки, атрезія і рубцеві її зміни;
• алергічна непереносимість оксітотіческіх засобів.

Введення окситоцину необхідно починати з 0,5-1,0 мОД / хв, і якщо при ретельній оцінці не буде виявлено ознак гіперстимуляції або загрозливого стану плода, то можна періодично підвищувати дозу препарату на 0,5 мОД / хв з перервою в 20-30 хв. У більшості породіль ефект спостерігається при дозах окситоцину, що не перевищують 8 мЕД / хв.