Тактика ведення вагітності з антифосфоліпідним синдромом

Протягом першого триместру, найважливішого періоду для аутоімунної патології, гемостаз контролюється кожні 2 тижні. З 2-го дня після овуляції в циклі зачаття пацієнтка отримує 1 т (5 мг) преднізолону або метипре-альфа. Вітаміни для вагітних або метаболічні комплекси, фолієву кислоту та, за необхідності, додають антиагреганти та/або антикоагулянти. З антиагрегантів переважно використовувати курантил Н у дозі 25 мг 3 рази на день у першому триместрі. При появі ознак гіперкоагуляції або РКМФ до лікування додають гепарин по 5000 МО 3 рази підшкірно або НМГ (фраксипарин) 0,3 мл підшкірно 1 раз на день або фрагмін 0,2 мл (2500 МО) 2 рази підшкірно до нормалізації показників гемостазу.

Альтернативою антикоагулянтній та антитромбоцитарній терапії є застосування реополіглюкіну 400,0 та 10 000 ОД гепарину внутрішньовенно крапельно через день – 2-3 крапельниці. Цей варіант терапії можна використовувати майже протягом усієї вагітності, щоб уникнути тривалого застосування комбінації глюкокортикоїдів та гепарину.

Спираючись на власний великий досвід та добрі клінічні результати лікування цієї категорії пацієнток, слід зупинитися на деяких суперечливих питаннях лікування антифосфоліпідного синдрому під час вагітності.

Монотерапія нефракціонованим гепарином або навіть у поєднанні з аспірином не забезпечує такого терапевтичного успіху, як бажано. Монотерапія низькомолекулярним гепарином (фраксипарин, фрагмін) краща за гепарин. За даними Shehota H. et al. (2001), де основним видом терапії антифосфоліпідного синдрому є аспірин та низькомолекулярний гепарин, частота прееклампсії становить 18%, затримки внутрішньоутробного розвитку – 31%, а передчасних пологів – 43%, перинатальна смертність – 7%.

Згідно з даними досліджень, частота ускладнень для плода при різних режимах антикоагулянтної терапії різна. Так, при застосуванні варфарину з гепарином або без нього втрата вагітності становила 33,6%, вади розвитку плода 6,4%; гепарин протягом усієї вагітності з 6 тижнів - вад розвитку не виявлено, частота втрат вагітності становила 26,5%.

Ще одним дискусійним питанням є використання імуноглобуліну в лікуванні вагітних жінок з антифосфоліпідним синдромом. У всіх пацієнток з антифосфоліпідним синдромом є хронічна вірусна інфекція. Через особливості перебігу вагітності застосування глюкокортикоїдів навіть у мінімальних дозах може реактивувати вірусну інфекцію. Тому під час вагітності рекомендується проводити 3 курси профілактичної терапії, яка полягає у внутрішньовенному введенні імуноглобуліну в дозі 25 мл (1,25 г) через день загальною кількістю 3 дози, одночасно призначаючи супозиторії з Віфероном. Малі дози імуноглобуліну не пригнічують власне вироблення імуноглобулінів організмом, але стимулюють захисні сили організму.

Повторне введення імуноглобуліну проводиться на 24 тижні вагітності та перед пологами. Це одна сторона питання – введення імуноглобуліну для запобігання активації вірусної інфекції.

Існує також другий бік – використання великих доз імуноглобуліну для придушення вироблення аутоантитіл.

Є дані, що великі дози імуноглобуліну пригнічують вироблення аутоантитіл, і цей метод можна використовувати замість глюкокортикоїдної терапії. Існує ціла серія робіт щодо ефективності використання імуноглобуліну. Так, згідно з даними досліджень, поєднання використання малих доз аспірину, гепарину та внутрішньовенного введення імуноглобуліну в дозі 1 г/1 кг ваги протягом 2 днів кожного місяця вагітності до 36 тижнів, дало дуже хороші результати – всі пацієнтки успішно завершили вагітність. Введення імуноглобуліну починалося до 12 тижнів вагітності, і до цих груп входили пацієнтки, які мали таку ж терапію без імуноглобуліну в попередніх вагітностях, що закінчилися несприятливо для плода. Однак є багато противників імуноглобулінової терапії, і їхні основні положення полягають у наступному:

• Імуноглобулін – дуже дорогий препарат, необхідно використовувати великі дози, а вартість лікування коливається від 7000 до 14000 доларів США;
• існує ймовірність передачі деяких вірусів, якщо імуноглобулін не підготовлено належним чином;
• виникають ускладнення від введення імуноглобуліну у вигляді головного болю, нудоти, гіпотензії;
• Застосування імуноглобуліну суттєво не покращує результат лікування гепарином та аспірином.

Незважаючи на заперечення, інтерес до імуноглобулінотерапії надзвичайно високий. Лише надмірно висока вартість цього препарату для наших пацієнтів та неможливість використання імуноглобуліну вітчизняного виробництва у великих дозах через можливі анафілактичні ускладнення обмежують використання цього надзвичайно ефективного методу терапії. При введенні імуноглобуліну можуть виникати ускладнення у вигляді алергічних реакцій, головного болю, а часто й незначних симптомів гострого респіраторного захворювання. Для запобігання цим ускладненням необхідно аналізувати загальний рівень імуноглобулінів у крові класів IgG, IgM та IgA. При низькому рівні IgA введення імуноглобуліну небезпечне через можливі анафілактичні реакції. Можна рекомендувати прийом антигістамінних препаратів до та після введення імуноглобулінів, призначати рясне вживання рідини, чаю, кави, соків, а також жарознижуючі препарати при гострих респіраторних інфекціях. Як правило, всі ускладнення зникають через день-два. Невід'ємною частиною ведення вагітності у пацієнток з антифосфоліпідним синдромом є профілактика плацентарної недостатності.

Стан фетоплацентарної системи при антифосфоліпідному синдромі

Патогенетична дія антифосфоліпідних антитіл пов'язана з тромбозом у судинах плаценти з утворенням інфарктів у плаценті та порушенням мікроциркуляції крові. Наслідком цих порушень є розвиток плацентарної недостатності. За даними ультразвукового дослідження, плацентарну недостатність діагностують при появі ознак гіпотрофії плода. Однак ретельне обстеження плаценти дозволяє виявити наявність інфарктів, кіст, витончення, зменшення плаценти, плацентиту та інших змін, що свідчать про порушення нормального функціонування плаценти. Дані кардіотокографії також інформативні при оцінці стану плода у пацієнток з антифосфоліпідним синдромом. У 70% вагітних, незважаючи на проведену терапію, виявляється той чи інший ступінь хронічної гіпоксії плода. Однак дані КТГ інформативні лише після 34 тижнів вагітності. Ультразвукова доплерографія фетоплацентарного кровотоку має велике прогностичне значення при оцінці стану плода. Ультразвукова доплерографія в різних басейнах фетоплацентарної системи є цінним діагностичним методом оцінки стану плода, може служити критерієм ефективності проведеної терапії та бути одним з показників, що визначають терміни та методи розродження. Дослідження проводиться з 16-20 тижнів з інтервалами 3-4 тижні до пологів. Якщо показники гемостазіограми погіршуються, доплерографія проводиться щотижня для оцінки ефективності проведеної терапії.

Проведені дослідження доплерівського кровотоку в пупковій артерії в динаміці при викидні показали, що «нульовий» та «негативний» кровотік на будь-якому терміні вагітності є вкрай несприятливими ознаками при оцінці стану плода, терапія не дає ефекту, що відповідає літературним даним. У таких випадках, якщо дозволяє термін вагітності, необхідні термінові розродження. Розбіжність між показниками кровотоку та терміном вагітності (як «просування», так і «відставання») також є несприятливими ознаками, що потребують більш інтенсивної терапії для нормалізації кровотоку, покращення функції плаценти та боротьби з хронічною гіпоксією плода. «Просування» вважається значним при різниці 8 тижнів і більше.

Таким чином, доплерографія плодово-плацентарного кровотоку, що проводиться під час динаміки вагітності, дозволяє оцінити ефективність проведеної терапії та точніше визначити терміни пологів.

Профілактику та лікування плацентарної недостатності у пацієнток з антифосфоліпідним синдромом слід проводити з першого триместру вагітності. Комплекс профілактичних заходів, крім антиагрегантної та, за необхідності, антикоагулянтної терапії, включає курси метаболічної терапії, що проводяться регулярно протягом усієї вагітності з двотижневими перервами.

Для лікування плацентарної недостатності у пацієнток з антифосфоліпідним синдромом доцільно використовувати такі засоби, як внутрішньовенне введення актовегіну в дозі 5 мл у 250,0 мл фізіологічного розчину натрію хлориду (курс - 5 крапельниць через день), чергуючи з інстеноном у дозі 2,0 мл у 200,0 мл фізіологічного розчину натрію хлориду, також 5 крапельниць. Ессенціале-форте доцільно застосовувати внутрішньовенно крапельно або струменево повільно, або в капсулах, троксевазин внутрішньовенно або в капсулах.

Лікування плацентарної недостатності слід проводити під контролем доплерографії плодово-плацентарного кровотоку, гемостазіограми з метою оцінки ефективності проведеної терапії, вибору оптимальних термінів пологів та уникнення ятрогенних ускладнень.

У разі плацентарної недостатності та відсутності ефекту від медикаментозної терапії доцільно провести плазмаферез.

Така тактика ведення та терапія до та під час вагітності дозволяє нам завершити вагітність без серйозних ускладнень у 95-96,7% жінок зі звичним невиношуванням вагітності через антифосфоліпідний синдром.

Таким чином, поєднання кількох препаратів з різною дією в мінімальній, але ефективній дозі дозволяє досягти кращого ефекту з меншою кількістю ятрогенних ускладнень.

В останні роки з'явилися повідомлення про використання капсул риб'ячого жиру в лікуванні пацієнтів з антифосфоліпідним синдромом у дозі, еквівалентній 5,1 г ейкозапентаєнової кислоти (ЕПК) та декозагексаєнової кислоти (ДГК) у співвідношенні 1:1,5. ЕПК та ДГК – це ненасичені жирні кислоти, отримані з морського планктону. Вони здатні конкурентно пригнічувати насичення та подовження альфа-ланцюга попередника арахідонової кислоти – мінолеату. Завдяки своїй здатності пригнічувати утворення тромбоксану А та агрегацію тромбоцитів, ці кислоти мають антитромботичну активність.

Невеликий досвід його застосування не дозволяє оцінити профілактичне значення цього методу терапії.

Вкрай важливо при лікуванні пацієнтів з антифосфоліпідним синдромом отримати не лише живу, а й здорову дитину, оскільки без терапії майже 90% і більше вагітностей гинуть і лише 10% народжуються живими. Тому важливим аспектом є оцінка перебігу неонатального періоду дітей у матерів з антифосфоліпідним синдромом. У матерів з антифосфоліпідним синдромом, використовуючи сучасні лікувальні та діагностичні технології, 90,8% дітей народжуються доношеними та не мають грубих порушень у функціонуванні життєво важливих органів і систем. Виявлені відхилення в ранньому неонатальному періоді оцінюються як навантаження на механізми адаптації, викликане особливостями внутрішньоутробного періоду розвитку, що дозволяє віднести цих дітей до категорії високого ризику щодо зриву адаптації. Особливості ендокринного статусу у вигляді гіпокортизолемії при народженні (46%) та недостатності щитовидної залози (24%) є тимчасовими, як правило, не потребують замісної гормональної терапії та зникають протягом першого місяця життя. Зміни імунного статусу, такі як збільшення в крові вмісту Т-лімфоцитів (CD3+), Т-хелперів (CD4+), В-лімфоцитів (CD19+), частки клітин, що експресують молекули адгезії (CD11 p+), підвищення рівня інтерферону в сироватці крові зі зниженою інтерферон-продукуючою активністю клітин, носять компенсаторно-адаптивний характер і свідчать про напружений стан імунної системи в період ранньої неонатальної адаптації, що узгоджується зі схильністю до розвитку інфекційно-запальної патології.

У новонароджених, народжених від матерів з антифосфоліпідним синдромом, доцільно проводити контрольні дослідження для оцінки стану гіпофізарно-тиреоїдно-надниркової системи при ускладненому перебігу раннього неонатального адаптаційного періоду для своєчасної коригувальної терапії. Виявлені зміни імунного статусу в період новонародженості дозволяють рекомендувати диспансерне спостереження за цими дітьми для своєчасної профілактики інфекційно-запальних захворювань.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень після пологів

Післяпологовий період є найбільш небезпечним для здоров'я породіллі з антифосфоліпідним синдромом, оскільки тромбоемболічні ускладнення спостерігаються частіше, ніж під час вагітності. У нашій практиці всі випадки тромбофільних ускладнень мали місце в післяпологовому періоді.

Для профілактики тромбоемболічних ускладнень необхідно продовжувати прийом преднізолону протягом двох тижнів у дозі 5-10 мг. Стан системи гемостазу оцінюється на 3-5-й день після пологів. У разі вираженої гіперкоагуляції доцільно провести короткий курс гепаринової терапії в дозі 10 тис. або 20 тис. одиниць на добу підшкірно протягом 10-12 днів (переважно фраксипарин, фрагмін) та призначити аспірин по 100 мг протягом місяця.

Необхідно рекомендувати матері дієту з обмеженням продуктів, що підвищують згортальний потенціал крові, та раз на півроку проводити тест на гемостаз.

Якщо виникає біль у суглобах, лихоманка, протеїнурія та інші симптоми аутоімунних захворювань, рекомендується пройти обстеження у ревматологів, оскільки субклінічні аутоімунні порушення часто передують маніфестним формам аутоімунних захворювань.

«Катастрофічний» антифосфоліпідний синдром

В даний час, поряд зі звичайним та вторинним антифосфоліпідним синдромом, виділяють клінічний та серологічний варіанти антифосфоліпідного синдрому (Ашерман Р.А., 1997).

• «Катастрофічний» антифосфоліпідний синдром.
• Інші мікроангіопатичні синдроми:
  • тромботична тромбоцитопенічна пурпура;
  • гемолітико-уремічний синдром;
  • HELLP-синдром (гемоліз, підвищений рівень печінкових ферментів, тромбоцитопенія)
• Синдром гіпотромбінемії;
• Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові;
• Антифосфоліпідний синдром у поєднанні з васкулітом.

«Катастрофічний» антифосфоліпідний синдром – термін, запропонований Ашерманом Р.А. у 1992 році, раніше відомий як «руйнівна незапальна васкулопатія» (Ingram S. et al., 1987), характеризується розвитком поліорганної недостатності внаслідок рецидивуючих тромбозів у різних органах протягом короткого періоду часу.

Поєднання цього синдрому з розвитком ДВЗ-синдрому погіршує прогноз. Генез «катастрофічного» антифосфоліпідного синдрому є складнішим порівняно з тим, що відбувається при антифосфоліпідному синдромі. Вважається, що в його розвитку беруть участь різні клітинні медіатори (цитокіни), відповідальні за «вибух» клінічно проявленої запальної реакції з розвитком поліорганної недостатності.