Лікування ожиріння через інгібування NMDA-рецептора, спрямоване на GLP-1

У нещодавньому дослідженні, опублікованому в журналі Nature, дослідники розробили новий бімодальний препарат MK-801, який успішно лікує ожиріння, гіперглікемію та дисліпідемію на моделях мишей з метаболічними захворюваннями, поєднуючи антагонізм рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA) з антагонізмом рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1).

NMDA-рецептор є важливим іонним каналом мозку, який впливає на гомеостаз маси тіла. Ожиріння пов'язане з глутаматергічною нейротрансмісією та синаптичною пластичністю, опосередкованою NMDA-рецепторами.

У мишей пригнічення функції NMDA-рецепторів у стовбурі мозку збільшує короткочасне споживання їжі, але антагонізм цих рецепторів у гіпоталамусі зменшує споживання їжі та масу тіла.

Інгібітори NMDA-рецепторів, такі як MK-801 та мемантин, викликають втрату ваги у щурів та зменшення споживання смачної їжі у гризунів та приматів. Ці антагоністи також пригнічують переїдання у людей.

У цьому огляді дослідники розробили нову сполуку MK-801, яка поєднує малий молекулярний антагоніст з пептидним агоністом для лікування ожиріння.

МК-801 постачає низькомолекулярний іонотропний модифікатор рецепторів, спрямований на рецептор, пов'язаний з G-білком. Щоб уникнути проблем, пов'язаних з неспецифічною блокадою NMDA-рецепторів, команда створила комбінацію препаратів на основі пептидів, що містить інгібітор NMDA-рецепторів МК-801 та аналог GLP-1.

Вони використали відновний дисульфідний зв'язок для розробки редокс-чутливих механізмів, що забезпечують внутрішньоклітинне вивільнення MK-801, що дозволяє здійснювати сумарну клітинну агоністичну та антагоністичну активність NMDA-рецепторів.

Дослідники розробили MK-801 шляхом розщеплення та очищення пептидів після отримання дисульфідного лінкера та оцінили здатність сполуки передавати протракцію. Вони функціоналізували дисульфідний лінкер після реакції з препаратом, що містить амін.

Їх оцінювали in vitro за допомогою ультрапродуктивної рідинної хроматографії з оберненою фазою (UPLC) та біолюмінесцентного резонансного переносу енергії (BRET).

Також були створені кон'югати, що містять різні пептидні аналоги, включаючи пептид YY (PYY), глюкозо-інсулінотропний пептид (GIP) та коагоніст GIP/GLP-1. Ці кон'югати можуть підвищити ефективність схуднення.

Дослідники досліджували глюкометаболічні характеристики MK-801 у моделі мишей з діабетом db/db та самців двостатевих щурів Sprague-Dawley (SD). Вони досліджували несприятливий профіль MK-801-GLP-1, зокрема його вплив на гіпертермію та гіперлокомоцію.

Вони провели дослідження метаболічного фенотипування та непрямої калориметрії з використанням мишей DIO C57BL/6J. Після визначення дози вони оцінили метаболічні ефекти in vivo, порівнюючи MK-801-GLP-1 з терапією MK-801 та розчинниками.

Команда підтвердила ефективність MK-801-GLP-1 у регулюванні енергетичного балансу шляхом нормалізації маси тіла та жирової маси порівняно з контрольною групою того ж віку.

Вони провели порівняльні транскриптомічні дослідження, щоб визначити вплив кон'югату на стовбур мозку та мезолімбічну систему винагороди. Значна різниця у втраті ваги між двома методами лікування може ускладнити інтерпретацію змін у транскрипційній регуляції.

Щоденні підшкірні ін'єкції MK-801 призвели до дозозалежного зниження споживання їжі та маси тіла. Хронічна терапія, з іншого боку, посилювала гіпертермію та гіперлокомоцію, що робило її непридатною для лікування ожиріння.

У різних гризунячих моделях метаболічних захворювань та ожиріння лікування комбінацією MK-801-GLP-1 значно коригувало ожиріння, діабет та дисліпідемію.

Значні відмінності в протеомних та транскриптомних реакціях гіпоталамічних клітин, пов'язаних із синаптичною пластичністю та глутаматергічною передачею, вказують на те, що кон'югат може індукувати нейроструктурні зміни в нейронах, що експресують глюкагоноподібний пептид-1.

Переваги MK-801 для зниження ваги можуть бути зумовлені поєднанням впливу на енергетичний баланс та порушенням харчових звичок. Подвійний вплив інгібування NMDA на їжу може знижувати ефективність системного впливу антагонізму NMDA для зниження ваги.

Значна здатність кон'югату MK-801-GLP-1 до втрати ваги, а також стійкі зміни в гіпоталамусі білків та транскриптів, пов'язаних з нейропластичністю NMDA-рецепторів, свідчать про те, що зміни в біорозподілі сполуки, опосередковані глюкагоноподібним пептидом-1, можуть ефективно обходити доставку MK-801 до вагусних аферентів та впливати на нейрональні клітини в nucleus tractus solitarius (NTS).

MK-801-GLP-1 синергічно знижував масу тіла у мишей, що призвело до зниження ваги на 23% порівняно з плацебо, порівняно з дозованими монотерапіями.

У мишей DIO одноразова ін'єкція GLP-1 або MK-801-GLP-1 знижувала рівень глюкози в крові, але еквімолярне лікування MK-801 не мало суттєвого впливу на глікемію.

Через дев'ять днів група, яка отримувала комбінацію MK-801-GLP-1, втратила 15% своєї ваги порівняно з 3,5% у початковій групі аналога GLP-1.

Дослідження показало, що бімодальна молекулярна стратегія, що поєднує антагонізм рецепторів NMDA та антагонізм рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1, може успішно коригувати ожиріння, гіперглікемію та дисліпідемію у моделях метаболічних захворювань на мишах.

Цей метод демонструє життєздатність використання пептид-регульованого таргетування для створення клітинно-специфічної модуляції іонотропних рецепторів та терапевтичний потенціал комбінованого агонізму рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 та антагонізму рецепторів NMDA для безпечного та ефективного лікування ожиріння. Необхідні подальші дослідження для вивчення впливу MK-801 на зниження ваги в клінічних умовах.