Система доставки ліків із замкнутим циклом може покращити хіміотерапію

Коли хворі на рак проходять хіміотерапію, дози більшості препаратів розраховуються на основі площі поверхні тіла пацієнта. Цей показник оцінюється за допомогою рівняння, в яке підставляються зріст і вага пацієнта. Це рівняння було сформульовано в 1916 році на основі даних лише дев’яти пацієнтів.

Цей спрощений підхід до дозування не враховує інших факторів і може призвести до того, що пацієнту буде призначено занадто багато або занадто мало препарату. У результаті деякі пацієнти можуть відчувати надмірну токсичність або недостатню ефективність хіміотерапії.

Щоб підвищити точність дозування хіміотерапії, інженери MIT розробили альтернативний підхід, який дозволяє персоналізувати дозу для кожного пацієнта. Їхня система вимірює кількість препарату в організмі пацієнта, і ці дані вводяться в контролер, який може відповідно регулювати швидкість інфузії.

Цей підхід може допомогти компенсувати відмінності у фармакокінетиці ліків, спричинені будовою тіла, генетичною схильністю, токсичністю органів, спричиненою хіміотерапією, взаємодією з іншими ліками та продуктами харчування, а також циркадними коливаннями ферментів, відповідальних за розщеплення хіміотерапевтичних препаратів, кажуть дослідники. p>

«Визнаючи прогрес у розумінні метаболізму ліків і застосовуючи інженерні інструменти для спрощення персоналізованого дозування, ми віримо, що можемо допомогти змінити безпеку та ефективність багатьох ліків», — каже Джованні Траверсо, доцент кафедри машинобудування Массачусетського технологічного інституту та гастроентеролог в лікарні. Brigham and Women's Hospital та старший автор дослідження.

Луїс ДеРіддер, аспірант Массачусетського технологічного інституту, є провідним автором статті, опублікованої в Med.

Постійний моніторинг

У цьому дослідженні дослідники зосередилися на препараті під назвою 5-фторурацил, який використовується для лікування колоректального раку та інші види раку. Препарат зазвичай вводять протягом 46-годинного періоду, а дозування визначається за допомогою формули на основі зросту та ваги пацієнта, яка дає оцінку площі поверхні тіла.

Однак цей підхід не враховує відмінності в складі тіла, які можуть впливати на розподіл препарату в організмі, або генетичні варіації, що впливають на його метаболізм. Ці відмінності можуть призвести до шкідливих побічних ефектів, якщо препарату занадто багато. Якщо препарату недостатньо, він може не вбити пухлину належним чином.

«Люди з однаковою площею поверхні тіла можуть мати дуже різний зріст і вагу, різну м’язову масу або генетику, але доки зріст і вага, введені в це рівняння, дають однакову площу поверхні тіла, їх доза ідентична», — каже ДеРіддер, доктор філософії в програмі медичної інженерії та медичної фізики Програми наук про здоров’я та технології Гарвардського технологічного інституту.

Іншим фактором, який може змінити кількість препарату в крові в будь-який момент часу, є циркадні коливання ферменту під назвою дигідропіримідиндегідрогеназа (DPD), який розщеплює 5-фторурацил. Експресія DPD, як і багатьох інших ферментів в організмі, регулюється циркадним ритмом. Таким чином, деградація 5-FU DPD не є постійною, а змінюється в залежності від часу доби. Ці циркадні ритми можуть призвести до десятикратних коливань кількості 5-фторурацилу в крові пацієнта протягом інфузії.

"Використовуючи площу поверхні тіла для розрахунку дози хіміотерапії, ми знаємо, що дві людини можуть мати абсолютно різні токсичні ефекти від 5-фторурацилу. Один пацієнт може мати цикли лікування з мінімальною токсичністю, а потім цикл із жахливою токсичністю. Щось змінилося в тому, як це Хіміотерапія пацієнта метаболізується від одного циклу до наступного. Наш застарілий метод дозування не враховує ці зміни, і в результаті пацієнти страждають", - говорить Дуглас Рубінсон, клінічний онколог з Інституту раку Dana-Farber і автор статті.

Одним зі способів спробувати компенсувати варіабельність фармакокінетики хіміотерапії є стратегія, що називається терапевтичним моніторингом препарату, за якої пацієнт надає зразок крові наприкінці одного циклу лікування. Після того, як цей зразок буде проаналізовано на концентрацію препарату, дозу можна скоригувати, якщо необхідно, на початку наступного циклу (зазвичай через два тижні для 5-фторурацилу).

Доведено, що цей підхід призводить до кращих результатів для пацієнтів, але він не широко використовується для хіміотерапії, такої як 5-фторурацил.

Дослідники з Массачусетського технологічного інституту хотіли розробити подібний тип моніторингу, але в автоматизований спосіб, який міг би персоналізувати дозування ліків у режимі реального часу, що могло б призвести до кращих результатів для пацієнтів.

У їхній замкнутій системі можна безперервно контролювати концентрації ліків, і ця інформація використовується для автоматичного регулювання швидкості інфузії хіміотерапевтичних препаратів, щоб підтримувати дозу в цільовому діапазоні.

Ця замкнута система дозволяє персоналізувати дозування препарату з урахуванням циркадних ритмів зміни рівнів ферментів, що метаболізують ліки, а також будь-яких змін у фармакокінетиці пацієнта з моменту останнього лікування, як-от токсичність органів, спричинена хіміотерапією.

Щоб зробити дозування хіміотерапії більш точним, інженери Массачусетського технологічного інституту розробили спосіб безперервного вимірювання кількості препарату в організмі пацієнта протягом годинної інфузії. Це допоможе компенсувати відмінності, викликані складом тіла, генетикою, токсичністю ліків і циркадними коливаннями. Джерело: надано дослідниками.

Нова система, розроблена дослідниками, відома як CLAUDIA (Automated Drug Infusion RegulAtor із замкнутим контуром), використовує комерційно доступне обладнання для кожного кроку. Зразки крові беруть кожні п'ять хвилин і швидко готують до аналізу. Вимірюється концентрація 5-фторурацилу в крові та порівнюється з цільовим діапазоном.

Різниця між цільовою та виміряною концентраціями вводиться в алгоритм керування, який потім регулює швидкість інфузії, якщо необхідно, щоб підтримувати дозу в діапазоні концентрацій, при якому препарат ефективний і нетоксичний.

«Ми розробили систему, у якій ми можемо безперервно вимірювати концентрацію ліків і відповідно регулювати швидкість інфузії, щоб підтримувати концентрації ліків у межах терапевтичного вікна», — говорить ДеРіддер.

Швидке налаштування

Під час випробувань на тваринах дослідники виявили, що, використовуючи CLAUDIA, вони змогли підтримувати кількість препарату, що циркулює в організмі, у цільовому діапазоні приблизно 45 відсотків часу.

Рівні препарату у тварин, які отримували хіміотерапію без CLAUDIA, залишалися в цільовому діапазоні в середньому лише 13 відсотків часу. У цьому дослідженні дослідники не перевіряли ефективність рівня препарату, але вважається, що підтримання концентрації в межах цільового вікна призведе до кращих результатів і меншої токсичності.

CLAUDIA також змогла підтримувати дозу 5-фторурацилу в цільовому діапазоні навіть при введенні препарату, який інгібує фермент DPD. У тварин, які отримували цей інгібітор без постійного моніторингу та коригування, рівень 5-фторурацилу зріс у вісім разів.

Для цієї демонстрації дослідники вручну виконували кожен етап процесу, використовуючи стандартне обладнання, але тепер планують автоматизувати кожен крок, щоб моніторинг і коригування дози можна було виконувати без втручання людини.

Для вимірювання концентрації ліків дослідники використовували високоефективну рідинну хромато-мас-спектрометрію (HPLC-MS), метод, який можна адаптувати для виявлення практично будь-якого типу наркотиків.

«Ми уявляємо майбутнє, у якому ми зможемо використовувати CLAUDIA для будь-якого препарату, який має відповідні фармакокінетичні властивості та виявляється за допомогою ВЕРХ-МС, що дозволяє персоналізувати дозування для багатьох різних препаратів», — говорить ДеРіддер.