Вплив ліків на плід

Проблема оцінки можливого негативного впливу ліків на плід є однією з найбільш складних при вирішенні питань безпечної фармакотерапії як до настання, так і під час вагітності. Згідно з даними літератури, в даний час від 10 до 18% дітей, які народжуються мають ті чи інші відхилення у розвитку. В 2/3 випадків вроджених аномалій обусловивший їх етіологічний фактор, як правило, встановити не вдається. Вважають, що це комбіновані (в тому числі і лікарські) впливу і, особливо, генетичні порушення та інші дефекти спадкового апарату. Однак не менш ніж для 5% аномалій встановлюють їх безпосередню причинно-наслідковий взаємозв'язок з використанням ліків під час вагітності.

[1]

Історія вивчення впливу ліків на плід

На початку 60-х років XX століття, коли в Європі народилося майже 10 000 дітей з фокомелия, була доведена взаємозв'язок цього каліцтва розвитку з прийомом під час вагітності транквілізатора талідоміду, тобто був встановлений факт лікарського тератогенеза. Характерно, що доклінічні дослідження цього препарату, виконані на декількох видах гризунів, не виявили у нього тератогенного дії. У зв'язку з цим в даний час більшість розробників нових ліків в разі відсутності ембріотоксичної, ембріонального і тератогенної дії речовини в експерименті воліють все ж таки не рекомендувати використовувати під час вагітності до підтвердження повної безпеки такого препарату після проведення статистичного аналізу його застосування вагітними,

В кінці 60-X років був встановлений факт лікарського тератогенеза, який носив інший характер. Було визначено, що більшість випадків плоскоклітинного раку піхви в пубертатному і юному віці реєструються у дівчаток, матері яких під час вагітності приймали діетилстильбестрол - синтетичний препарат нестероїдної структури з вираженим естрогеноподібним дією. Надалі виявлено, що крім пухлин у таких дівчаток частіше виявлялися різні аномалії розвитку статевих органів (сідлоподібна або Т-подібна матка, гіпоплазія матки, стеноз шийки матки), а у плодів чоловічої статі препарат викликав розвиток кіст придатків яєчок, їх гіпоплазію і крипторхізм в постнатальний період. Іншими словами, було доведено, що побічні ефекти використання ліків під час вагітності можуть реєструватися не тільки у плода та новонародженого, але і розвиватися через досить великий проміжок часу.

В кінці 80-х - початку 90-х років при експериментальному вивченні особливостей дії на плід ряду гормональних препаратів (спочатку - синтетичних прогестинів, а потім і деяких глюкокортикоїдів), що призначаються вагітним, був встановлений факт так званого поведінкового тератогенеза. Суть його полягає в тому, що до 13-14-го тижня вагітності відсутні статеві відмінності в структурі, метаболічних і фізіологічних показниках головного мозку плода. Лише після цією терміну починають проявлятися характерні для особин чоловічої або жіночої статі особливості, що визначають в подальшому відмінності між ними в поведінці, агресивності, циклічності (для жінок) або ациклічності (для чоловіків) вироблення статевих гормонів, що пов'язано, очевидно, з послідовним включенням спадково детермінованих механізмів, що визначають статеву, в тому числі психологічну диференціювання формується в подальшому чоловічого або жіночою організму.

Таким чином, якщо на перших порах лікарський тератогенез розуміли дослівно (teratos - урод, genesis - розвиток) і пов'язували зі здатністю лікарських засобів, що застосовуються під час вагітності, викликати грубі анатомічні аномалії розвитку, то в останні роки, з накопиченням фактичного матеріалу, зміст терміну значно розширено і в даний час тератогенами називають речовини, застосування яких до або під час вагітності викликає розвиток структурних порушень, метаболічну або фізіологічну дисфункцію, зміна пси хологіческіх або поведінкових реакцій у новонародженого в момент його народження або в постнатальний період.

Причиною тератогенеза в ряді випадків можуть бути мутації в статевих клітинах батьків. Іншими словами, тератогенну дію в цьому випадку опосередковано (через мутації) і відстрочено (вплив на організм батьків здійснюється задовго до настання вагітності). У таких випадках здатність до запліднення яйцеклітина може бути неповноцінною, що автоматично призводить або до неможливості її запліднення, або до її неправильного розвитку після запліднення, яке, в свою чергу, може закінчитися або мимовільним припиненням розвитку ембріона, або формуванням тих чи інших аномалій у плода. Прикладом може служити застосування метотрексату у жінок з метою консервативного лікування позаматкової вагітності. Як і інші цитостатики, препарат пригнічує мітоз і гальмує зростання активно проліферуючих клітин, в тому числі статевих. Вагітність у таких жінок протікає з високим ризиком аномалій розвитку плода. В силу особливостей фармакодинаміки протипухлинних засобів після застосування їх у жінок репродуктивного віку буде зберігатися ризик народження дитини з аномаліями розвитку, що слід враховувати при плануванні вагітності у таких пацієнток. Після проведення антинеопластичної терапії жінок дітородного віку слід відносити до групи ризику розвитку аномалій розвитку плода, що в подальшому вимагає проведення пренатальної діагностики, починаючи з ранніх термінів вагітності.

Певну небезпеку становлять і препарати з пролонгованою дією, які, будучи введеними небеременной жінці, тривалий час перебувають в крові і можуть надати негативну дію на плід в разі настання вагітності в цей період. Наприклад, етретінат - один з метаболітів ацітретіна, синтетичного аналога ретиноєвої кислоти, широко застосовується в останні роки для лікування псоріазу та вродженого іхтіозу, - має період напіввиведення 120 діб і в експерименті має тератогенну дію. Як і інші синтетичні ретиноїди, він відноситься до класу речовин, абсолютно протипоказані до використання під час вагітності, так як викликає аномалії розвитку кінцівок, кісток обличчя та черепа, серця, центральної нервової, сечової і статевої систем, недорозвинення вушних раковин.

Синтетичний прогестин медроксипрогестерон в формі депо застосовується для контрацепції. Одноразова ін'єкція забезпечує контрацептивний ефект протягом 3 міс., Проте в подальшому, коли препарат вже не робить такого дії, його сліди виявляються в крові протягом 9-12 міс. Синтетичні прогестини також відносяться до групи лікарських засобів, абсолютно протипоказані під час вагітності. У разі відмови від використання препарату до часу настання безпечної вагітності пацієнтки протягом 2 років повинні застосовувати інші методи контрацепції.

Як впливають ліки на плід?

Найчастіше аномалії розвитку плода є результатом неправильного розвитку заплідненої яйцеклітини внаслідок дії на неї несприятливих чинників, зокрема лікарських засобів. При цьому важливе значення має термін впливу цього фактора. Стосується до людини виділяють три таких періоду:

1. до 3 тижнів. Вагітності (період бластогенеза). Характеризується швидкою сегментацією зиготи, утворенням бластомерів і бластоцисти. У зв'язку з тим що в цей період ще немає диференціювання окремих органів і систем ембріона, тривалий час вважалося, що в цьому терміні ембріон нечутливий до ліків. Надалі було доведено, що дія ліків в найбільш ранні терміни вагітності хоча і не супроводжується розвитком грубих аномалій розвитку ембріона, але, як правило, призводить до його загибелі (ембріолетальний ефект) і мимовільного аборту. Так як лікарський вплив в таких випадках здійснюється ще до встановлення факту вагітності, часто факт переривання вагітності залишається непоміченим жінкою або розцінюється як затримка настання чергової менструації. Детальний гістологічний і ембріологічний аналіз абортного матеріалу показав, що вплив ліків в цей період характеризується переважно загальнийтоксичними дією. Доведено також, що ряд речовин є активними тератогенами в цей період (циклофосфамід, естрогени);
2. 4-9-й тиждень вагітності (період органогенезу) вважаються найбільш критичним терміном для індукування вроджених дефектів у людини. У цей період відбувається інтенсивне дроблення зародкових клітин, їх мігрування і диференціювання в різні органи. До 56-го дня (10 тиж.) Вагітності виявляються сформованими основні органи і системи, крім нервової, статевих органів і органів почуттів, гістогенез яких триває до 150 днів. У цей період практично всі ліки переносяться з крові матері до ембріону і їх концентрація в крові матері і плоду практично однакова. У той же час клітинні структури плода більш чутливі до дії ліків, ніж клітини материнського організму, в результаті чого можуть порушуватися нормальна морфогенез і формуватися вроджені вади розвитку;
3. фетальний період, до початку якого вже відбулася диференціювання основних органів, характеризується гістогенезом і ростом плода. В цей період вже здійснюється біотрансформація лікарських препаратів в системі мати-плацента-плід. Сформована плацента починає виконувати бар'єрну функцію, в зв'язку з чим концентрація ліків в організмі плода, як правило, нижче, ніж в організмі матері. Негативна дія ліків в цей період зазвичай не викликає грубих структурних або специфічних аномалій розвитку і характеризується уповільненням зростання плоду. У той же час зберігається їх можливий вплив на розвиток нервової системи, органів слуху, зору, статеву систему, особливо жіночу, а також формуються у плоду метаболічні і функціональні системи. Так, атрофія зорових нервів, глухота, гідроцефалія та розумова відсталість відзначаються у новонароджених, матері яких застосовували кумаринової похідне варфарин в II і навіть III триместрах вагітності. В цей же період формується описаний вище феномен «поведінкового» тератогенеза, пов'язаний, очевидно, саме з порушенням процесів тонкої диференціювання метаболічних процесів в тканинах головного мозку і функціональних зв'язків нейронів під впливом статевих стероїдних гормонів.

Крім терміну дії важливе значення для лікарського тератогенеза мають доза препарату, видова чутливість організму до дії ліків і спадково детермінована чутливість окремого індивіда до дії того чи іншого препарату. Так, талідомідовая трагедія багато в чому сталася тому, що дія цього препарату в експерименті досліджувався у щурів, хом'ячків і собак, які, як виявилося в подальшому, на відміну від людини не чутливі до дії талідоміду. У той же час плоди миші виявилися чутливими до дії ацетилсаліцилової кислоти і високочутливими до глюкокортикостероїдам. Останні при застосуванні в ранні терміни вагітності у людини призводять до розщеплення піднебіння не більше ніж в 1% випадків. Важливе значення має оцінка ступеня ризику застосування під час вагітності тих чи інших класів лікарських препаратів. Згідно з рекомендацією Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських, засобів США (FDA), всі лікарські препарати в залежності від ступеня ризику і рівня несприятливого, перш за все тератогенного впливу на плід, розподілені на п'ять груп.

1. Категорія X - препарати, тератогенна дія яких доведено в експерименті та клініці. Ризик їх застосування під час вагітності перевищує можливу користь, в зв'язку з чим вони категорично протипоказані вагітним.
2. Категорія D - препарати, тератогенний або інше несприятливий вплив яких на плід встановлено. Їх застосування під час вагітності пов'язано з ризиком, проте він нижчий, ніж очікувана користь.
3. Категорія С - препарати, тератогенний або ембріотоксичну дію яких встановлено в експерименті, але клінічні випробування не проводилися. Користь застосування перевищує ризик.
4. Категорія В - препарати, тератогенна дія яких не виявлено в експерименті, а ембріотоксичну дію не виявлено у дітей, матері яких застосовували цей препарат.
5. Категорія А: в експерименті і при контрольованих клінічних випробуваннях не виявлено будь-якого негативного впливу препарату на плід.

Лікарські засоби, абсолютно протипоказані під час вагітності (категорія X)

Ліки	Наслідки для плода
Амінотютин	Множинні аномалії, постнатальна затримка розвитку плода, аномалії лицьового відділу черепа, смерть плоду
Андрогени	Маскулінізація плода жіночої статі, вкорочення кінцівок, аномалії трахеї, стравоходу, дефекти серцево-судинної системи
Діетилстильбестрол	Аденокарцинома піхви, патологія шийки матки, патологія статевого члена і яєчок
Стрептоміцин	Глухота
Діульфірам	Мимовільні аборти, розщеплення кінцівок, клишоногість
Ерготамін	Мимовільні аборти, симптоми подразнення ЦНС
Естрогени	Вроджені вади серця, фемінізація плоду чоловічої статі, аномалії судин
Інгаляційні анестетики	Мимовільні аборти, пороки розвитку
Йодиди, йод 131	Зоб, гіпотиреоз, кретинізм
Хінін	Затримка психічного розвитку, ототоксичность, вроджена глаукома, аномалії сечової і статевої систем, смерть плоду
Талідомід	Дефекти кінцівок, аномалії серця, нирок і шлунково-кишкового тракту
Триметадіон	Характерне обличчя (Y-образні брови, епікант, недорозвинення і низьке розташування вушних раковин, рідкісні зуби, ущелина верхнього неба, низько посаджені очі), аномалії серця, стравоходу, трахеї, затримка психічного розвитку
Синтетичні ретиноїди (изотретиноин, етретінат)	Аномалії кінцівок, лицьового відділу черепа, пороки серця, центральної нервової системи (гідроцефалія, глухота), сечової та статевої систем, недорозвинення вушних раковин. Відставання розумового розвитку (> 50%)
Ралоксифен	Порушення розвитку репродуктивної системи
Прогестини (19-норстероидов)	Маскулінізація плода жіночої статі, збільшення клітора, попереково-крижове зрощення

Лікарські засоби, застосування яких під час вагітності пов'язано з високим ризиком (категорія В)

Ліки	Наслідки для плода я новонародженого
Антибіотики Tetratsiklinи (доксициклін, demeklopiklin, міноціклін) Aminoglikozidо (амікацин, канаміцин, неоміцин, нетилмицин, тобраміцин) Ftorhinolon Хлорамфеникол (левоміцетин)	Чи безпечні протягом перших 18 тижнів вагітності. У більш пізні терміни викликають дисколорація зубів (коричневе забарвлення), гіпоплазію зубної емалі, порушення росту кісток Вроджена глухота, нефротоксичний ефект Діють на хрящову тканину (хондротоксічность) Агранулоцитоз, апластична анемія, грей-синдром в неонатальний період
Nitrofurintoin	Гемоліз, жовте забарвлення зубів, гіпербілірубінемія в неонатальний період
Противірусні засоби Ганцикловір Рибавирин Зальцитабін	В експерименті надає тератогенну і ембріотоксичну дію Надає тератогенну і / або ембріолетальное вплив практично у всіх видів тварин Описано тератогенну дію у двох видів тварин
Протигрибкові засоби Гризеофульвін Флуконазол	Артропатії Одноразова доза 150 мг не призводить до негативного впливу на перебіг вагітності. Регулярний прийом 400-800 мг / сут викликає пороки внутрішньоутробного розвитку
Протипаразитарні засоби Альбендазол	В експерименті на деяких видах тварин зареєстрований тератогенний ефект
Антидепресанти Літія карбонат Трициклические інгібітори МАО	Вроджені вади серця (1: 150), особливо часто аномалія Ебштейна, аритмії серця, зоб, пригнічення центральної нервової системи, артеріальна гіпотензія, неонатальний ціаноз Порушення з боку органів дихання, тахікардія, затримка сечі, дистрес-синдром новонародженого Уповільнення розвитку плода та новонародженого, порушення поведінкових реакцій
Кумаринові похідні	Варфаріновая (кумаринових) ембріопатія у вигляді гіпоплазії носа, атрезії хоан, хондродисплазія, сліпоти, глухоти, гідроцефалії, Макроцефалія, розумової відсталості
Індометацин	Передчасне закриття артеріальної протоки, легенева гіпертензія, при тривалому застосуванні - уповільнення зростання, порушення серцево-легеневої адаптації (більш небезпечний в III триместрі вагітності)
Протисудомні засоби Фенітоїн (дифенін) Вальпроєвая кислота Фенобарбитал	Гідантоіновий фетальний синдром (розширена плоска і низько розташована переносила, короткий ніс, птоз, гипертелоризм, гіпоплазія верхньої щелепи, великий рот, виступаючі губи, незарощення верхньої губи та ін.) Розщеплення хребта, піднебіння, нерідко додаткові малі аномалії - гемангіоми, пахова грижа, розбіжність прямих м'язів живота, телеангіектазії, гипертелоризм, деформація вушних раковин, уповільнений розвиток. Пригнічення ЦНС, зниження слуху, анемія, тремор, синдром відміни, артеріальна гіпертензія
інгібітори АПФ	Маловоддя, гіпотрофія, контрактури кінцівок, деформація лицьового відділу черепа, гіпоплазія легень, іноді антенатальна загибель (небезпечніші в II половині вагітності)
Множинний	Гіперемія слизової оболонки носа, гіпотермія, брадикардія, пригнічення центральної нервової системи, летаргія
Хлорхорі	Нервові розлади, порушення слуху, рівноваги, зору
Протипухлинні засоби	Множинні каліцтва, завмерла вагітність, затримка внутрішньоутробного росту плода
Антитиреоїдні засоби (тиамазол)	Зоб, виразка серединного відділу волосистої частини голови
Інгібітори гіпофізарних гормонів Даназол Гестерінон	При прийомі після 8 тижнів, з моменту зачаття може викликати вірилізацію плода жіночої статі. Може викликати маскулінізацію плода жіночої статі
Похідні бензодіазепіну (діазепам, хлозепид)	Депресія, сонливість в неонатальний період (внаслідок дуже повільне виведення), Рідко - пороки розвитку, що нагадують алкогольний фетальний синдром, вроджені вади серця і судин (не доведене)
Вітамін D у великій дозі	Кальцифікація органів
Пеніциламін	Вірогідні дефекти розвитку сполучної тканини - затримка розвитку, патологія шкіри, варикозне розширення вен, ламкість венозних судин, грижі

На закінчення хотілося б відзначити, що незважаючи на 40 років, що минули після першого опису випадків лікарського тератогенеза, дослідження цієї проблеми все ще в значній мірі продовжує перебувати на стадії накопичення і первинного осмислення матеріалу, що обумовлено цілим рядом причин. Лише відносно невеликий перелік препаратів систематично застосовується і не завжди може бути скасований у пацієнтки в зв'язку з вагітністю (протівоепілетіческіе, протитуберкульозні, транквілізатори при психічних захворюваннях, пероральні гіпоглікемічні препарати при цукровому діабеті, антикоагулянти після протезування серцевих клапанів і ін.). Саме побічна дія на плід таких препаратів вивчено найбільш повно. Щорічно в медичну практику впроваджується цілий ряд нових препаратів, найчастіше з принципово новою хімічною структурою, і хоча відповідно до міжнародних правил досліджується їх можливе тератогенну дію, існують видові відмінності, що не дозволяють на етапі доклінічних досліджень або клінічних випробувань в повній мірі оцінити безпеку препарату в плані наявності у нього тератогенного дії. Ці дані можуть бути отримані тільки при проведенні дорогих багатоцентрових фармако-епідеміологічних досліджень з аналізом використання тих або інших ліків великим масивом пацієнток. Значні труднощі представляє оцінка віддалених ефектів застосування препаратів під час вагітності, особливо якщо мова йде про можливе їх вплив на психічний статус або поведінкові реакції людини, так як їх особливості можуть бути не тільки наслідком використання ліків, але і визначатися спадково детермінованими чинниками, соціальними умовами життя і виховання людини, а також дією інших несприятливих (в тому числі і хімічних) факторів, Реєструючи ті чи інші відхилення розвитку плода Чи дитини після використання препарату вагітній, важко диференціювати, чи є це результатом дії лікарського препарату або наслідком впливу на плід патогенного фактора, що зумовило необхідність застосування цих ліків.

Облік лікарями різних спеціальностей у своїй повсякденній діяльності вже накопичених до теперішнього часу фактів дозволить оптимізувати фармакотерапію захворювань як до, так і під час вагітності і уникнути ризику побічної дії лікарських засобів на плід.