Діагностика моногенних порушень

Моногенні дефекти (визначені одним геном) спостерігаються частіше, ніж хромосомні. Діагностика захворювань зазвичай починається з аналізу клінічних та біохімічних даних, родоводу пробанда (людини, у якої вперше було виявлено дефект) та типу успадкування. Моногенні захворювання можуть мати аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний та Х-зчеплений типи успадкування. Наразі виявлено понад 4000 моногенних порушень.

Аутосомно-домінантні розлади. Домінантні розлади – це спадкові захворювання, що проявляються в гетерозиготному стані, тобто за наявності лише одного аномального гена (мутантного алеля). Для захворювань з аутосомно-домінантним типом успадкування характерні такі ознаки.

• У кожної хворої людини є один з батьків, уражений цим захворюванням (за винятком мутацій, що виникли de novo ).
• У хворої людини, яка одружена зі здоровим чоловіком/дружиною, в середньому половина дітей хвора, а інша половина здорова.
• Здорові діти хворої людини мають здорових дітей та онуків.
• Чоловіки та жінки уражаються з однаковою частотою.
• Хвороба проявляється в кожному поколінні.

Аутосомно-рецесивні розлади клінічно проявляються лише в гомозиготному стані, тобто за наявності мутації в обох алелях даного генетичного локусу. Для захворювань з аутосомно-рецесивним типом успадкування характерні такі ознаки.

• Народження хворої дитини у фенотипічно здорових батьків означає, що батько та мати є гетерозиготами за патологічним геном [чверть їхніх дітей будуть уражені (гомозиготи за патологічним геном), три чверті будуть здоровими (дві чверті гетерозигот, чверть гомозигот за нормальним геном)].
• Якщо людина з рецесивним захворюванням одружується з людиною з нормальним генотипом, всі їхні діти будуть фенотипічно здоровими, але гетерозиготними за патологічним геном.
• Якщо хвора людина та гетерозиготний носій одружаться, то половина їхніх дітей будуть хворими, а половина – здоровими, але гетерозиготними за патологічним геном.
• Якщо одружаться двоє людей з однаковим рецесивним захворюванням, то всі їхні діти будуть хворими.
• Чоловіки та жінки уражаються з однаковою частотою.
• Гетерозиготні особини фенотипічно нормальні, але несуть одну копію мутантного гена.

Х-зчеплені захворювання. Оскільки дефектні гени розташовані на Х-хромосомі, клінічні прояви та тяжкість захворювання відрізняються у чоловіків і жінок. Жінки мають дві Х-хромосоми, тому вони можуть бути гетерозиготними або гомозиготними за мутантним геном, отже, ймовірність розвитку у них захворювання залежить від його рецесивності/домінантності. Чоловіки мають лише одну Х-хромосому, тому, якщо вони успадковують патологічний ген, у них розвивається захворювання у всіх випадках, незалежно від рецесивності чи домінантності дефектного гена.

Для Х-зчепленого домінантного успадкування характерні такі ознаки.

• Хворі чоловіки передають хворобу всім своїм дочкам, але не синам.
• Гетерозиготні жінки передають хворобу половині своїх дітей, незалежно від їхньої статі.
• Гомозиготні жінки передають хворобу всім своїм дітям.

Для Х-зчепленого рецесивного успадкування характерні наступні ознаки.

• Страждають майже виключно чоловіки.
• Мутація завжди передається через гетерозиготну матір, яка є фенотипічно здоровою.
• Хвора людина ніколи не передає хворобу своїм синам.
• Усі доньки хворого чоловіка будуть гетерозиготними носіями.
• Жінка-носійка передає хворобу половині своїх синів, жодна з її дочок не захворіє, але половина з них будуть носіями.

Для діагностики моногенних спадкових захворювань використовується пряма та непряма ДНК-діагностика. Методи прямої діагностики можливі лише для клонованих генів з відомою нуклеотидною послідовністю повнорозмірної кодової ДНК. При використанні прямих методів (ДНК-зонди, ПЛР) об'єктом молекулярного аналізу є сам ген, а точніше, мутація цього гена, ідентифікація якої є головною метою дослідження. Використання цього підходу особливо ефективне за наявності точної інформації про характер, частоту та локалізацію найпоширеніших (домінуючих за частотою) мутацій відповідних генів. Основною перевагою прямого методу є його висока, до 100%, діагностична точність.

Однак існує велика кількість моногенних спадкових захворювань, для яких мутації не встановлені або основні (основні, найчастіші) мутації не виявлені в досліджуваних популяціях. Крім того, майже при всіх моногенних захворюваннях, крім основних мутацій, існують численні другорядні (рідкісні) мутації. Зрештою, завжди існує ймовірність того, що у пацієнта можуть бути невідомі мутації, що не дозволяє використовувати прямі методи. У таких випадках використовуються непрямі (опосередковані) методи молекулярної діагностики. Непрямий підхід базується на виявленні ген-зв'язаних поліморфних маркерів, які використовуються для ідентифікації хромосом, що несуть мутантний ген, у сім'ях високого ризику, тобто у батьків та найближчих родичів пацієнта.

Більшість найпоширеніших моногенних дефектів проявляються як порушення обміну речовин. Тому наукова група ВООЗ розробила та рекомендувала для практичного використання наступну класифікацію моногенних спадкових метаболічних захворювань.

• Спадкові порушення обміну амінокислот.
• Спадкові порушення вуглеводного обміну.
• Спадкові порушення ліпідного обміну.
• Спадкові порушення метаболізму стероїдів.
• Спадкові порушення метаболізму пуринів та піримідинів.
• Спадкові порушення метаболізму сполучної тканини.
• Спадкові порушення метаболізму гему та порфіринів.
• Спадкові порушення метаболізму еритроцитів.
• Спадкові порушення обміну металів.
• Спадкові порушення метаболізму білірубіну.
• Спадкові порушення всмоктування у шлунково-кишковому тракті.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]