Лікування остеоартрозу: Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Першим широко відомим НПЗЗ була саліцилова кислота, вперше синтезована в 1874 році; її ефективність у лікуванні ревматичної лихоманки була незабаром виявлена. У 1875 році саліцилат натрію вперше був використаний для лікування ревматичної лихоманки. В середині 1880-х років саліцилат натрію широко використовувався як препарат для лікування лихоманок різного походження (малярія, тиф), ревматичної лихоманки, ревматоїдного артриту та подагри. Молодий хімік Фелікс Гофман, який працював у лабораторії компанії Bayer у Німеччині, додав ацетильну групу до саліцилової кислоти для покращення її органолептичних властивостей. Так, понад 100 років тому Bayer вперше випустив на фармацевтичний ринок аспірин, і донині ацетилсаліцилова кислота залишається одним з найбільш продаваних препаратів у світі (понад 45 тисяч тонн на рік).

Індометацин, який з'явився на фармацевтичному ринку в 1963 році, був результатом тривалого пошуку нових протизапальних засобів. Невдовзі після індометацину були створені такі препарати, як ібупрофен, напроксен тощо.

Більше століття після синтезу ацетилсаліцилової кислоти та 40 років з моменту появи індометацину на фармацевтичному ринку, група НПЗЗ залишається предметом інтересу та численних суперечок, головним чином щодо механізмів дії та побічних ефектів.

Перша публікація, в якій зазначався негативний вплив ацетилсаліцилової кислоти на слизову оболонку травного тракту, з'явилася в 1938 році. Гастроскопія пацієнтів, які приймали ацетилсаліцилову кислоту, виявила ерозії та хронічні виразки. Інші побічні ефекти цього препарату були описані дещо пізніше. Успішне застосування ацетилсаліцилової кислоти у пацієнтів з артритом сприяло пошуку препаратів, які не поступалися б їй за ефективністю, але були б безпечнішими, головним чином щодо травного тракту. Були розроблені такі препарати, як фенілбутазон, індометацин та фенамати. Однак усі вони, маючи жарознижувальну, знеболювальну та протизапальну дію, подібну до ацетилсаліцилової кислоти, викликали характерні для неї побічні ефекти. Коли різні хімічні групи препаратів мають однакові терапевтичні властивості та характеризуються однаковим спектром побічних ефектів, стає очевидним, що їхня активність пов'язана з одним і тим самим біохімічним процесом.

Протягом кількох десятиліть фармакологи та біохіміки шукали механізм дії НПЗЗ. Вирішення проблеми виникло під час досліджень простагландинів – групи біологічно активних речовин, що вивільняються з усіх тканин, крім еритроцитів, та утворюються під дією ферменту циклооксигенази (ЦОГ) на арахідонову кислоту, мобілізовану з клітинних мембран. Дж. Р. Вейн та співавтори з Королівського коледжу хірургів зазначили, що вивільнення простагландинів із сенсибілізованих клітин легень морської свинки запобігається ацетилсаліциловою кислотою. Використовуючи супернатант гомогенату пошкоджених клітин легень морської свинки як джерело ЦОГ, Дж. Р. Вейн та співавтори (1971) виявили дозозалежне пригнічення утворення простагландинів під дією саліцилової та ацетилсаліцилової кислот та індометацину.

Подальші дослідження з використанням різних НПЗП виявили, що вони не лише пригнічують ЦОГ, але й їхня активність проти ЦОГ корелює з протизапальною активністю. Пригнічення ЦОГ, а отже, і пригнічення утворення простагландинів, стало вважатися єдиним механізмом дії НПЗП.

Таким чином, знеболювальна та протизапальна дія НПЗП зумовлена пригніченням активності ЦОГ – ключового ферменту в метаболізмі арахідонової кислоти. Першим етапом запального каскаду є вивільнення поліненасичених жирних кислот (включаючи арахідонову кислоту), пов'язаних ефірним зв'язком з гліцерином фосфоліпідів клітинних мембран під дією фосфоліпаз А2 _або С. Вільна арахідонова кислота є субстратом для комплексу ПГНсинтетази, до складу якого входять активні центри ЦОГ та пероксидази. ЦОГ перетворює арахідонову кислоту на nrG2 _, який, у свою чергу, під дією пероксидази перетворюється на ПГН2 _. Таким чином, НПЗП пригнічують перетворення арахідонової кислоти на ПГС2 _. Крім того, арахідонова кислота є субстратом для 5- та 12-ліпоксигеназ, каталізуючи її перетворення на біологічно активні лейкотрієни та гідрокси-ікозатетраєнові кислоти. ПГ мають прозапальні властивості, вони збільшують проникність судинної стінки та вивільнення брадикінінів.

Накопичення ПГ корелює з інтенсивністю запалення та гіпералгезії. Відомо, що будь-який периферичний біль пов'язаний з підвищенням чутливості спеціалізованих нейронів – ноцицепторів, які створюють сигнал, що розпізнається як біль. ПГ є потужним індуктором больової чутливості. Вони самі по собі не є модераторами болю, вони лише здатні підвищувати чутливість ноцицепторів до різних подразників. ПГ перемикають нормальні («мовчазні») ноцицептори у стан, у якому вони легко збуджуються під впливом будь-якого фактора.

Особливий інтерес представляє відкриття двох ізоформ ЦОГ, ЦОГ-1 та ЦОГ-2, які відіграють різні ролі в регуляції синтезу ПГ. Можливість існування двох форм ЦОГ вперше обговорювалася після того, як JL Masferrer та ін. (1990) опублікували результати дослідження впливу бактеріального полісахариду на синтез ПГ моноцитами людини in vitro. Автори показали, що дексаметазон блокував збільшення синтезу ПГ під дією полісахариду, але не впливав на його базальний рівень. Крім того, пригнічення продукції ПГ дексаметазоном супроводжувалося синтезом нової ЦОГ. Дві ізоформи ЦОГ були відкриті молекулярними біологами, які вивчали неопластичну трансформацію клітин ембріонів курчат. Вони виявили, що структура індуцибельної форми ЦОГ відрізняється від конститутивної форми та кодується іншими генами.

Функціональна активність ЦОГ-1 та ЦОГ-2

Функція	ЦОГ-1	ЦОГ-2
Гомеостатичний/Фізіологічний	Цитопротекція Активація тромбоцитів Функція нирок Диференціація макрофагів	Розмноження Функція нирок Ремоделювання кісткової тканини Функція підшлункової залози Судинний тонус Репарація тканин
Патологічний	Запалення	Запалення Біль Лихоманка Проліферативний розлад

ЦОГ-1 – це конститутивний фермент, який постійно присутній у клітинах різних органів і регулює синтез ПГ, що забезпечують нормальну функціональну активність клітин. Рівень активності ЦОГ-1 залишається відносно постійним, тоді як експресія ЦОГ-2 зростає до 80 разів під час запалення. Однак є дані, що ЦОГ-1 також може відігравати певну роль у запаленні, а ЦОГ-2 відіграє більш складну роль у регуляції фізіологічних та патологічних процесів в організмі людини. В останні роки вивчається роль ЦОГ-2 у розвитку не тільки запалення, а й інших патофізіологічних процесів, насамперед злоякісної трансформації клітин.

Хоча обидві ізоформи ЦОГ мають однакову молекулярну масу (71 кДа), лише 60% їхніх амінокислот є гомологічними. Вони також мають різну клітинну локалізацію: ЦОГ-1 знаходиться переважно в цитоплазмі або ендоплазматичному ретикулумі, тоді як ЦОГ-2 розташована перинуклеарно та в ендоплазматичному ретикулумі.

ЦОГ-2 викликає синтез ПГ, які викликають запалення, мітогенез, проліферацію та руйнування клітин. Потужними індукторами активності ЦОГ-2 є IL-1, TNF, епідермальні та тромбоцитарні фактори росту та інші, тобто саме ті біологічно активні фактори, які беруть участь у розвитку запалення.

Останнім часом з'явилися дані про значну роль ЦОГ-2 у розвитку гіпералгезії. Згідно з узагальненими даними, мРНК ЦОГ-2 може індукуватися в спинному мозку після розвитку периферичного запалення. За даними Інституту ревматології Російської академії медичних наук, при периферичному запаленні підвищується рівень ПГ у спинномозковій рідині, які є високочутливими до інгібування ЦОГ-2. Дослідження останніх років продемонстрували, що ЦОГ-2 є природним (конститутивним) ферментом, що експресується в спинному мозку. Таким чином, ЦОГ-2 індукує всі зони передачі больових імпульсів - локальну, спинальну та центральну.

Таким чином, результати нещодавніх досліджень «стирають» чітку межу між ЦОГ-1 та ЦОГ-2 як конститутивними та індуцибельними, а також фізіологічними та патологічними ферментами. Очевидно, що обидві ізоформи можуть індукувати запалення в одних тканинах та підтримувати нормальну функцію клітин в інших.

Згідно з останніми даними, можливе існування ще однієї ізоформи – ЦОГ-3. Вивчаючи вплив інгібіторів ЦОГ на лабораторних щурів з експериментальним плевритом протягом 48 годин після введення подразника, автори виявили, що селективні інгібітори ЦОГ-2, а також неселективні інгібітори ЦОГ (наприклад, індометацин), проявляють протизапальну активність на початку запальної реакції, що збігається з експресією білка ЦОГ-2. Однак через 6 годин селективні інгібітори ЦОГ-2 припиняли діяти, тоді як неселективні продовжували впливати. У цей час експресії білка ЦОГ-2 не спостерігалося. Найбільш дивним фактом було те, що через 48 годин, коли запальний процес був майже повністю вирішений, експресія ЦОГ-2 знову з'явилася. Цей білок ЦОГ-2 не викликав синтезу прозапального ПГЕ2 _ні в експерименті ex vivo з екзогенною арахідоновою кислотою, ні in vivo. Навпаки, в цей час спостерігалося вироблення in vivo протизапальних PG (PGO2 _та PGR2 ₎, а також представника родини циклопентенонів (ShsohyD ₁₂₁₄^PP2 ).

Інгібування нової ізоформи ЦОГ селективними та неселективними інгібіторами ЦОГ-2 через 24–48 годин після введення стимулу призводило до того, що запалення не зникало (як у тварин, що не отримували лікування), а зберігалося. За даними Д.А. Віллоубі та ін. (2000), описане явище являє собою третю ізоформу ЦОГ, ЦОГ-3, яка, на відміну від перших двох, викликає утворення протизапальних простаноїдів.

Показано, що НПЗЗ пригнічують активність обох ізоформ ЦОГ, але їхня протизапальна активність пов'язана з пригніченням ЦОГ-2.

Після вивчення тривимірної структури ЦОГ-1 та ЦОГ-2 виявилося, що ізоформи відрізняються одна від одної переважно структурою зони зв'язування з субстратом - арахідоновою кислотою. Активна зона ЦОГ-2 більша за таку в ЦОГ-1 та має вторинну внутрішню кишеню, яка відіграє важливу роль, оскільки, забезпечивши фармакологічний агент "хвостом", комплементарним цій кишені, можна отримати препарат, розміри якого занадто великі для активної зони ЦОГ-1, але форма якого відповідає активній зоні ЦОГ-2.

Більшість відомих НПЗЗ переважно пригнічують активність ЦОГ-1, що пояснює виникнення таких ускладнень, як гастропатія, порушення функції нирок, агрегація тромбоцитів, енцефалопатія, гепатотоксичність тощо.

Побічні ефекти, спричинені НПЗП, можуть виникати скрізь, де виробляються ПГ, найчастіше в травній системі, нирках, печінці та системі крові. У людей похилого віку деякі зміни (зниження вироблення соляної кислоти у шлунку, рухливості стінок шлунка та кишечника та кровотоку в них, маси клітин слизової оболонки, зниження плазмотоку в нирках, клубочкової фільтрації, канальцевої функції; зниження загального об'єму води в організмі, зниження рівня альбуміну в плазмі крові; зниження серцевого викиду) сприяють підвищеному ризику розвитку побічних ефектів НПЗП. Одночасне застосування препаратів кількох груп (особливо глюкокортикоїдів), наявність супутньої патології ( захворювання серцево-судинної системи, нирок, печінки, бронхіальна астма) також підвищують ризик розвитку токсичності НПЗП.

Дослідження показали, що шлунково-кишкові симптоми виникають у 30% користувачів НПЗП. Серед літніх пацієнтів, які приймають НПЗП, рівень госпіталізації з приводу виразкової хвороби був у чотири рази вищим, ніж у тій самій віковій групі пацієнтів, які не приймають НПЗП. Згідно з даними Медичної інформаційної системи з артриту, ревматизму та старіння (ARAMIS), серйозні шлунково-кишкові ускладнення спостерігалися у 733 з 1000 пацієнтів з остеоартритом, які приймали НПЗП протягом 1 року. У Сполучених Штатах серед пацієнтів з ревматоїдним артритом та остеоартритом зареєстровано 16 500 смертей від НПЗП, що можна порівняти з рівнем смертності від СНІДу та значно перевищує рівень смертності від лімфоми Ходжкіна, раку шийки матки, множинної мієломи або астми. Мета-аналіз 16 контрольованих досліджень показав, що відносний ризик тяжких побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (тих, що призводять до госпіталізації або смерті) був у 3 рази вищим у людей, які приймають НПЗП, ніж у людей, які не приймають НПЗП. Згідно з результатами цього метааналізу, факторами ризику тяжких побічних ефектів були вік понад 60 років, наявність в анамнезі захворювань шлунково-кишкового тракту (гастрит, виразкова хвороба), супутній прийом глюкокортикостероїдів; найвищий ризик розвитку побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту відзначався протягом перших трьох місяців лікування.

Побічні ефекти НПЗЗ

Побічні ефекти з боку травного тракту включають функціональні розлади, езофагіт, стриктури стравоходу, гастрит, ерозії слизової оболонки, виразки, перфорацію, шлунково-кишкові кровотечі та смерть. Окрім добре відомого впливу НПЗП на слизову оболонку шлунка та дванадцятипалої кишки, з'являється все більше доказів побічної дії на слизову оболонку як тонкої, так і товстої кишки. Описано ентеропатії, викликані НПЗП, які супроводжувалися утворенням стриктур тонкої та товстої кишки, виразок, перфорації та атрофії ворсинок слизової оболонки. С. Е. Габріель та ін. (1991) описали порушення проникності стінки кишечника у пацієнтів, які приймали НПЗП.

Згідно з ендоскопічними дослідженнями, НПЗЗ можуть спричиняти ерозії та крововиливи в підслизовому шарі в будь-якій частині травного тракту, але найчастіше в шлунку в препілоричному відділі та антральному відділі. У більшості випадків ерозивно-виразкові ускладнення терапії НПЗЗ протікають безсимптомно.

Нещодавно в низці досліджень було встановлено, що механізм утворення виразок, індукованих НПЗП, не можна пояснити лише пригніченням ЦОГ-1. Велике значення має прямий шкідливий вплив НПЗП на клітини слизової оболонки шлунка з пошкодженням мітохондрій та порушенням окисного фосфорилювання, що, у свою чергу, порушує енергетичні процеси в клітині. Можливо, що для утворення виразок потрібна наявність двох факторів – пригнічення ЦОГ-1 та порушення окисного фосфорилювання. Тому флурбіпрофен та набуметон – препарати, що не порушують окисного фосфорилювання – ймовірно, краще переносяться пацієнтами порівняно з іншими неселективними НПЗП.

При безперервному застосуванні НПЗЗ розвиток побічних ефектів залежить від дозування та тривалості терапії. Прийом НПЗЗ протягом 3 місяців викликає побічні ефекти з боку травного тракту у 1-2% пацієнтів, протягом року – у 2-5%.

Наразі обговорюється можлива роль Helicobacter pylori у розвитку побічних ефектів з боку травної системи, викликаних НПЗП. Відомо, що 95% пацієнтів з виразковою хворобою дванадцятипалої кишки інфіковані Helicobacter pylori, тоді як у більшості випадків побічні ефекти, викликані НПЗП, розвиваються у слизовій оболонці шлунка, де рівень інфікування становить 60-80%. Крім того, механізм пошкодження слизової оболонки травного тракту Helicobacter pylori не пов'язаний із синтезом ПГ. Тим не менш, є дані, що НПЗП відіграють певну роль у рецидивуванні виразок, тому пацієнти з виразковою хворобою в анамнезі мають ризик розвитку побічних ефектів під час терапії НПЗП. Наразі невідомо, чи знижує ерадикація Helicobacter/ry/ori ризик розвитку побічних ефектів з боку травної системи у пацієнтів, які отримують НПЗП.

НПЗЗ можуть спричиняти побічні ефекти з боку нирок, включаючи гостру ниркову недостатність/преренальну азотемію, ниркову вазоконстрикцію, алергічний інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, гіперкаліємічний/гіпоренінемічний гіпоальдостеронізм, затримку натрію та води, резистентність до діуретиків та гіпонатріємію. Однак епідеміологічні дані свідчать про низький ризик порушення функції нирок при застосуванні НПЗЗ.

Фактори ризику розвитку побічних ефектів з боку нирок у пацієнтів, які приймають НПЗЗ.

• Наявність патології нирок
• Цукровий діабет
• Артеріальна гіпертензія
• Застійна серцева недостатність
• Цироз
• Зниження об'єму циркулюючої крові (прийом діуретиків, пітливість)

Нефротоксичність НПЗП реалізується двома механізмами – пригніченням синтезу ПГ та ідіосинкразією до НПЗП. За нормальних умов перфузії нирки не виробляють ПГ, тому побічних ефектів при застосуванні НПЗП немає. Зниження ниркової перфузії (при хронічній нирковій недостатності та ХСН, дегідратації, захворюваннях печінки, у літньому віці) супроводжується продукцією ПГЕ2 _та ПП2 _. Ці ПГ індукують локальну вазодилатацію для підтримки нормального клубочкового кровотоку, а також стимулюють діурез, натрійурез та вивільнення реніну. Якщо такий пацієнт приймає НПЗП, у нього знижується нирковий кровотік та клубочкова фільтрація, збільшується секреція антидіуретичного гормону, затримується хлорид натрію та вода, а також пригнічується вивільнення реніну. Виникає стан гіпоренінемічного гіпоальдостеронізму, може розвинутися гостра ниркова недостатність. Пригнічення ЦОГ НПЗП також може призвести до гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із супутніми захворюваннями, насамперед цукровим діабетом, та до нівелювання ефектів діуретичної та антигіпертензивної терапії.

Алергічний інтерстиціальний нефрит є проявом ідіосинкразії до НПЗЗ, що супроводжується лихоманкою, шкірним висипом та еозинофілією, виникає через 1-2 тижні після початку терапії НПЗЗ та регресує після їх відміни. Інші прояви ідіосинкразії до НПЗЗ включають ліпоїдний нефроз та папілярний некроз.

Незважаючи на те, що гепатотоксичність є рідкісним проявом непереносимості НПЗЗ, частота цього побічного ефекту варіюється при використанні різних препаратів цієї групи. Таким чином, ураження печінки при прийомі ацетилсаліцилової кислоти залежить від дози препарату та захворювання – при системному червоному вовчаку та ювенільному ревматоїдному артриті гепатотоксичність розвивається частіше, ніж при інших захворюваннях. Гепатопатія, спричинена прийомом ацетилсаліцилової кислоти, часто протікає безсимптомно, рідко призводить до розвитку хронічної печінкової недостатності та дуже рідко – до смерті.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Типи ураження печінки, спричиненого НПЗП

Гепатоцелюлярний	Холестатичний	Змішаний
Ацетилсаліцилова кислота Диклофенак Ібупрофен	Беноксапрофен Набуметон	Суліндак Піроксикам Напроксен

Крім того, є дані про ураження печінки, спричинене німесулідом.

Більшість пацієнтів, які приймають препарати цього класу, належать до групи людей похилого віку, яким потрібна постійна профілактика гострих серцево-судинних подій. На основі аналізу 181 441 історії хвороби, WA Ray та ін. (2002) дійшли висновку, що, незважаючи на комбіновану блокаду ЦОГ-1 та ЦОГ-2, неселективні НПЗЗ не мають кардіопротекторного ефекту (на відміну від низькодозової ацетилсаліцилової кислоти), тому за необхідності їх можна призначати разом з ацетилсаліциловою кислотою. Так, ібупрофен блокує інгібуючий вплив низьких доз ацетилсаліцилової кислоти на вивільнення тромбоксану та агрегацію тромбоцитів, а диклофенак повільнішої дії має подібні ефекти з відстроченою дією і тому краще поєднується з ацетилсаліциловою кислотою. Водночас було виявлено, що коксиби та парацетамол не конкурують з низькодозованою ацетилсаліциловою кислотою за дезагрегаційною функцією. Однак ацетилсаліцилова кислота може погіршувати переносимість НПЗЗ, що продемонстровано в дослідженні CLASS. Таким чином, під час вибору НПЗЗ для пацієнта, який отримує низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, необхідно враховувати характер їхньої взаємодії.

НПЗЗ, що викликають побічні ефекти з боку печінки

Дуже рідко	Ібупрофен
	Індометацин
	Напроксен
	Оксапрозин
	Піроксикам
Рідко	Диклофенак
	Фенілбутазон
	Суліндак

В останні роки актуальною стала проблема взаємодії НПЗП та антигіпертензивних препаратів, а також застосування НПЗП при артеріальній гіпертензії. Відомо, що через пригнічення ЦОГ-1, яка необхідна для підтримки багатьох фізіологічних функцій, включаючи нирковий кровообіг, НПЗП можуть нейтралізувати дію багатьох антигіпертензивних засобів, особливо інгібіторів АПФ та блокаторів бета-адренергічних рецепторів. Крім того, вплив специфічних інгібіторів ЦОГ-2 на серцево-судинну систему вивчений недостатньо. У рандомізованому порівняльному дослідженні целекоксибу (200 мг/добу) та рофекоксибу (25 мг/добу) у понад 800 пацієнтів з остеоартритом, які отримували антигіпертензивну терапію з приводу есенціальної артеріальної гіпертензії, Велтон та ін. (2001) виявили, що систолічний артеріальний тиск підвищився у 17% пацієнтів, які приймали рофекоксиб, та у 11% тих, хто приймав целекоксиб, а діастолічний артеріальний тиск підвищився у 2,3 та 1,5% відповідно. Після 6 тижнів лікування систолічний артеріальний тиск у пацієнтів, які отримували рофекоксиб, підвищився в середньому на 2,5 мм рт. ст. порівняно з вихідним рівнем, і навіть знизився на 0,5 мм рт. ст. у групі целекоксибу. Автори дійшли висновку, що коксиби та антигіпертензивні препарати сумісні, але целекоксиб переносився краще – набряковий синдром та дестабілізація артеріального тиску розвивалися рідше. Майже половина пацієнтів обох груп отримувала діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, блокатори бета-адренорецепторів як монотерапію з антигіпертензивних препаратів, решта пацієнтів у кожній групі (48,5 та 44,9% відповідно – целекоксиб та рофекоксиб) отримували комбіновану терапію та більше третини (37,9 та 37,1%) у кожній групі – низькі дози ацетилсаліцилової кислоти. Таким чином, результати цього дослідження свідчать про сумісність специфічних інгібіторів ЦОГ-2 целекоксибу та рофекоксибу з різними антигіпертензивними препаратами або їх комбінаціями, а також про комбінацію з ацетилсаліциловою кислотою за наявності ризику тромбозу.

Окрім дії, опосередкованої ПГ, НПЗП мають інші ефекти, не пов'язані з ПГ та ЦОГ. Серед них – прямий вплив на різні процеси в клітинах та клітинних мембранах. Так, НПЗП пригнічують активацію та хемотаксис нейтрофільних гранулоцитів, зменшують утворення в них вільних кисневих радикалів. Будучи ліпофільними речовинами, НПЗП вбудовуються в ліпідний бішар клітинних мембран і, тим самим запобігаючи взаємодії між білками, пригнічують передачу сигналу. Деякі НПЗП in vitro пригнічують потрапляння фагоцитів у зону запалення.

Поряд з пригніченням синтезу ПГ, є дані про інші механізми аналгетичної активності НПЗП. До них належать: центральна опіоїдоподібна антиноцицептивна дія: блокада NMDA-рецепторів (збільшення синтезу кінуренової кислоти), зміна конформації альфа-субодиниць G-білка, пригнічення аферентних больових сигналів (нейрокініни, глутамінова кислота), збільшення вмісту 5-гідрокситриптаміну. Існування ПГ-незалежних механізмів опосередковано свідчить про дані про дисоціацію між протизапальною (ЦОГ-залежною) та аналгетичною (антиноцицептивною) дією НПЗП.

Класифікація НПЗЗ

Ряд НПЗЗ впливають на синтез протеогліканів хондроцитами in vitro. Дж. Т. Дінгер та М. Паркер (1997) запропонували класифікацію НПЗЗ на основі їхньої дії in vitro на синтез компонентів хрящового матриксу при остеоартриті:

Гальмівний:

• індометацин,
• напроксен,
• ібупрофен,
• німесулід,

Нейтральний:

• піроксикам,
• набуметон,

Стимулятори:

• тенідап,
• ацеклофенак.

Однак екстраполяція результатів таких досліджень на організм людини є сумнівною. Г. Дж. Керрол та ін. (1992) проводили щомісячну аспірацію суглобової рідини з колінних суглобів 20 пацієнтів з остеоартрозом, які приймали піроксикам, та виявили незначне зниження концентрації кератансульфату. Хоча отримані результати можуть свідчити про зниження катаболізму протеогліканів, як наголошують автори, можливі й інші інтерпретації.

Саліцилати пригнічують активність фосфоліпази С у макрофагах. Деякі НПЗЗ in vitro пригнічують вироблення ревматоїдного фактора, запобігають адгезії нейтрофільних гранулоцитів до ендотеліальних клітин та зменшують експресію L-селектинів, тим самим пригнічуючи міграцію гранулоцитів до зони запалення.

Ще одним важливим біологічним ефектом НПЗП, не пов'язаним з ПГ, є вплив на метаболізм оксиду азоту. Таким чином, НПЗП пригнічують NF-kB-залежну транскрипцію, що призводить до блокування індуцибельної NO-синтази. Остання, індукована прозапальними цитокінами, продукує велику кількість NO, що призводить до посилення ознак запалення - гіперемії, підвищення проникності судин тощо. Ацетилсаліцилова кислота в терапевтичних дозах пригнічує експресію індуцибельної NO-синтази та подальше продукування NO.

Таким чином, залежно від характеру блокування ЦОГ, НПЗП поділяються на селективні та неселективні інгібітори ЦОГ. Селективні інгібітори ЦОГ-2 мають менший спектр побічних ефектів і краще переносяться. Відносна селективність НПЗП для кожного ізомеру визначається як співвідношення ЦОГ-2/ЦОГ-1 і розраховується за індексом 1C ₅₀ препарату для обох ізоформ, який виражає концентрацію препарату, що пригнічує синтез ПГ на 50%. Коефіцієнт селективності нижче 1 вказує на відносну селективність до ЦОГ-2, тоді як коефіцієнт вище 1 вказує на відносну селективність до ЦОГ-1.

Класифікація НПЗЗ за їхньою здатністю вибірково блокувати активність ЦОГ-1 або ЦОГ-2

Селективні інгібітори ЦОГ-1	Інгібітори ЦОГ-1 та ЦОГ-2	Селективні інгібітори ЦОГ-2	Високоселективні інгібітори ЦОГ-2
Ацетилсаліцилова кислота в низьких дозах	Більшість НПЗЗ	Мелоксикам Набуметон Етодолак Німесулід	Целекоксиб Рофекоксиб Флосулід

Для визначення селективності НПЗП до ЦОГ використовуються різні експериментальні моделі. Слід зазначити, що пряме порівняння результатів досліджень селективності НПЗП, отриманих у різних лабораторіях, неможливе, оскільки значення IC50 _та співвідношення ЦОГ-2/ЦОГ-1 значно відрізняються навіть при використанні однієї й тієї ж методики. Така варіабельність може залежати від типу клітин, що використовуються як модель, типу ферментного препарату, часу інкубації з НПЗП, методу індукції ЦОГ-2, вмісту білка в живильному середовищі тощо. Наприклад, набуметон проявляє ЦОГ-2-селективні властивості в моделі з використанням ферменту миші в мікросомальних мембранах, але його селективність до ЦОГ-2 недостатня для її демонстрації в моделях людського ферменту в клітинних або мікросомальних мембранах або в клітинах крові людини ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Таким чином, для точнішої оцінки селективності НПЗП необхідно підтвердити результати на кількох моделях. Дослідження з використанням клітин крові людини виявилися найбільш показовими. Хоча абсолютне значення може змінюватися, порядок співвідношення ЦОГ-2/ЦОГ-1 загалом однаковий, коли сполуки тестуються кількома методами.

Неселективні інгібітори ЦОГ не втратили своєї актуальності завдяки високій протизапальній активності та вираженому знеболювальному ефекту, але їх застосування пов'язане з більшою ймовірністю розвитку побічних ефектів.

Існує кілька десятків НПЗЗ, подібних за хімічними та фармакологічними властивостями та механізмом дії.

На сьогоднішній день немає чітких доказів переваги одного НПЗП над іншим з точки зору ефективності. Навіть якщо багатоцентрове дослідження виявляє переваги препарату цієї групи, це часто не підтверджується в рутинній клінічній практиці. Однак можливо оцінити та порівняти переносимість НПЗП. Безпека є основною ознакою, за якою розрізняють препарати цієї групи.

Багатоцентрове дослідження LINK Study продемонструвало, що при тривалому застосуванні індометацину втрата суглобового хряща збільшується в 2 рази порівняно з плацебо. Гепатотоксичність частіше спостерігається при застосуванні диклофенаку. Асептичний менінгіт – рідкісна, але тяжка побічна реакція на ібупрофен та суліндак. Цистит – ускладнення, що спостерігається під час лікування тіапрофеновою кислотою; альвеоліт може бути викликаний напроксеном, індометацин викликає сонливість. Зміни в аналізі крові, а також різні шкірні висипання можуть іноді виникати при застосуванні всіх НПЗЗ. За даними Н. Бейтмана (1994), серед неселективних НПЗЗ ібупрофен та диклофенак є найбезпечнішими, а піроксикам та азапропазон – найтоксичнішими. Однак Д. Генрі та ін. (1996) визначили, що переносимість ібупрофену у високих дозах не відрізняється від переносимості напроксену та індометацину. Водночас ефективність та безпека похідних пропіонової кислоти послужили основою для випуску безрецептурних лікарських форм цих препаратів (ібупрофен, кетопрофен та напроксен), які широко використовуються для знеболення різної етіології.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Класифікація НПЗЗ за хімічною структурою

I. Кислотні похідні
Арилкарбонові кислоти
A. Похідні саліцилової кислоти (саліцилати)	B. Похідні антранілової кислоти (фенамати)
Ацетилсаліцилова кислота	Флуфенамінова кислота
Дифлунісал	Мефенамінова кислота
Трисаліцилат	Меклофенамінова кислота
Бенорілат	Ніфлумова кислота
Саліцилат натрію	Толфенамінова кислота
Арилалканові кислоти
A. Похідні арилоцтової кислоти	B. Похідні гетероарилоцтової кислоти
Диклофенак	Толметін
Фенклофенак	Зомепірак
Алклофенак	Клоперац
Фентіазак	Кеторолак
B. Похідні індолу/індолуоцтової кислоти	G. Похідні арилропіонової кислоти
Індометацин	Ібупрофен
Суліндак	Флурбіпрофен
Етодолак	Кетопрофен
Ацеметацин	Напроксен
	Фенопрофен
	Фенбуфен
	Супрофен
	Індопрофен
	Тіапрофенова кислота
	Пірпрофен
Енольні кислоти
A. Похідні піразолону (піразолідиндіони)	B. Оксикам
Фенілбутазон	Піроксикам
Оксифенбутазон	Судоксикам
Азапропазон	Мелоксикам
Фепразон	Фепразон
II. Некислотні похідні
Фторпроквазон	Проквазон
Флумісол	Тіараміда
Тинорідин	Буфексамак
Колхіцин	Епіризол
Набуметон	Німесулід
III. Комбіновані препарати
Диклофенак + Мізопростол
Фенілбутазон + дексаметазон тощо.

Оскільки серйозні побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, спричинені НПЗП, залежать від дози, пацієнтам з остеоартритом для полегшення болю слід призначати ЦОГ-неселективні НПЗП у низькій, тобто «знеболювальній» дозі, яку можна збільшити до «протизапальної» дози, якщо перша доза неефективна. Пацієнтам з групи ризику ЦОГ-неселективні НПЗП, навіть у низьких дозах, слід призначати в поєднанні з гастропротекторами.

У 6-місячному плацебо-контрольованому клінічному дослідженні MUCOSA (Оцінка безпеки ускладнень виразки мізопростолу) додавання синтетичного аналога PG мізопростолу (800 мкг/добу) до НПЗЗ призвело до 40% зниження частоти серйозних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту порівняно з плацебо. Водночас, незважаючи на велику кількість обстежених пацієнтів (близько 9 000 тис.), зниження ризику побічних ефектів при застосуванні мізопростолу ледве досягло статистичної значущості (p=0,049). Більше того, прийом мізопростолу був пов'язаний з іншими дозозалежними побічними ефектами, зокрема діареєю. Мізопростол у дозі 400 мкг/добу переносився краще, ніж у дозі 800 мкг/добу, але, згідно з даними фіброгастроскопії, він спричиняв менший гастропротекторний ефект.

Як альтернативу мізопростолу, доцільно використовувати антагоністи H2-рецепторів ₍ наприклад, фамотидин) або інгібітори протонної помпи (наприклад, омепразол). Обидві групи препаратів продемонстрували ефективність у лікуванні та профілактиці виразок, викликаних НПЗП, у дослідженнях з використанням фіброгастроскопії. Однак у звичайних терапевтичних дозах антагоністи H2 рецепторів були менш ефективними, ніж мізопростол, тоді як омепразол не поступався йому в лікуванні виразок, викликаних НПЗП, краще переносився та мав нижчий рівень рецидивів.

Мелоксикам є селективним інгібітором ЦОГ-2. Безпека мелоксикаму in vivo та його ефективність у пацієнтів з остеоартритом були описані в численних публікаціях.

Основною метою багатоцентрового, проспективного, подвійного сліпого, рандомізованого дослідження MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) було вивчення переносимості мелоксикаму (препарат Моваліс, виробництва компанії Boehringer Ingelheim, зареєстрований та застосовується в Україні) у великих, відносно нерандомізованих групах пацієнтів та доповнення даних, отриманих в інших дослідженнях за більш обмежених умов (Hawkey C. et al., 1998). Як препарат порівняння було обрано диклофенак, препарат з відносно низьким рівнем токсичності для шлунково-кишкового тракту. На основі результатів досліджень M. Distel et al. (1996) та J. Hosie et al. (1996) було рекомендовано застосовувати мелоксикам у дозі 7,5 мг/добу коротким курсом під час загострення симптомів остеоартриту. У дослідженні взяли участь 10 051 пацієнт з остеоартритом, яких розділили на три групи залежно від отриманого лікування (мелоксикам – 7,5 мг/добу, лікарська форма диклофенаку з модифікованим вивільненням – 100 мг/добу або плацебо протягом 28 днів). У групі пацієнтів, які отримували мелоксикам, було зареєстровано значно менше побічних ефектів з боку травної системи, ніж у пацієнтів, які отримували диклофенак (рис. 99). Серйозні побічні ефекти (ульцерогенний ефект, перфорація виразки, шлунково-кишкова кровотеча) спостерігалися у 5 пацієнтів у групі мелоксикаму та у 7 пацієнтів у групі диклофенаку (p > 0,05). Ендоскопічно виразкові ускладнення були виявлені у 4 пацієнтів, які отримували диклофенак, тоді як у групі мелоксикаму їх не було виявлено. У групі мелоксикаму загальна тривалість госпіталізації через розвиток побічних ефектів становила 5 днів, тоді як у групі диклофенаку – 121 день. Серед тих, хто відмовився від лікування через це, 254 пацієнти (5,48%) приймали мелоксикам, а 373 пацієнти (7,96%) – диклофенак (p<0,001). Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту були причиною відмови пацієнтів від продовження лікування у 3,02% випадків у групі мелоксикаму та у 6,14% випадків у групі диклофенаку (p<0,001). Однак значно більша кількість пацієнтів, які отримували мелоксикам, відмовилася від подальшого лікування через його недостатню ефективність (80 з 4635 у групі мелоксикаму та 49 з 4688 у групі диклофенаку, p<0,01). У групі пацієнтів, які приймали диклофенак, також відзначалася більш виражена позитивна динаміка шкали больових відчуттів за шкалою VAS, ніж у групі мелоксикаму. Таким чином, результати дослідження свідчать про те, що профіль переносимості мелоксикаму значно кращий порівняно з іншими НПЗЗ, включаючи диклофенак, що може бути пов'язано з селективністю ЦОГ-2, а також з іншими причинами (наприклад, дозою).

Метааналіз результатів 10 рандомізованих порівняльних досліджень ефективності та/або переносимості мелоксикаму в дозах 7,5 мг/день та 15 мг/день та референтних НПЗЗ (піроксикам – 20 мг/день, диклофенак – 100 мг/день, напроксен – 750 мг/день) показав, що перший викликав значно менше побічних ефектів порівняно з референтними НПЗЗ (відносне співвідношення – ВШ – 0,64, 95% ДІ 0,59–0,69) (Schoenfeld P., 1999). Зокрема, у пацієнтів, які приймали мелоксикам, рідше спостерігалися ульцерогенні ефекти, перфорація виразки та шлунково-кишкова кровотеча (ВШ=0,52, 95% ДІ 0,28-0,96), вони рідше відмовлялися від подальшого лікування через розвиток побічних ефектів (ВШ=0,59, 95% ДІ 0,52-0,67), а також рідше скаржилися на диспепсію (ВШ=0,73, 95% ДІ 0,64-0,84).

Німесулід – це НПЗЗ, який хімічно відрізняється від інших представників цього класу відсутністю кислотних властивостей. Німесулід є представником відносно нової групи похідних сульфонаніліду (Bennett A., 1996). Цікаво, що німесулід спочатку характеризувався як слабкий інгібітор ЦОГ, що було виявлено в різних дослідженнях in vitro. Передбачалося, що для німесуліду важливіший «непростагландиновий» механізм. За даними JR Vane та RM Boning (1996), коефіцієнт селективності німесуліду, визначений in vitro з використанням інтактної клітинної системи, становить 0,1.

Фармакокінетика препарату пов'язана не лише з його селективністю до ЦОГ-2, але й з особливістю його хімічної структури (на відміну від інших НПЗЗ, німесулід має слабкі кислотні властивості) та періодом напіввиведення (німесулід – 1,5-5 годин, піроксикам – близько 2 днів).

Блокування ферменту фосфодіестерази IV також викликає інші позитивні ефекти німесуліду:

• пригнічення утворення вільних кисневих радикалів,
• блокування металопротеїназ (стромелізину (протеогліканази) та колагенази)
• антигістамінний ефект.

Результати численних досліджень свідчать про високу ефективність та безпеку німесуліду у пацієнтів з остеоартрозом. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні П. Бларді та ін. (1991) вивчали ефективність німесуліду у 40 пацієнтів з «остеоартрозом різної локалізації» та виявили перевагу німесуліду у зменшенні вираженості болю в суглобах та ранкової скутості. В іншому дослідженні з подібним дизайном Р. Л. Драйзер та ін. (1991) виявили значну перевагу німесуліду порівняно з плацебо при лікуванні 60 пацієнтів з остеоартрозом колінних суглобів протягом 2 тижнів за шкалою VAS больових відчуттів та AFI Leken, при цьому частота побічних ефектів у групі пацієнтів, які отримували препарат, не перевищувала таку в групі плацебо.

У таблиці наведено результати контрольованих досліджень, що порівнювали ефективність та безпеку німесуліду з референтними НПЗЗ. Тривалість лікування в цих дослідженнях коливалася від 3 тижнів до 6 місяців, німесулід та препарати порівняння призначалися в терапевтичних дозах, за винятком дослідження, проведеного В. Фоссалуцца та ін. (1989), в якому добова доза напроксену (500 мг) була явно недостатньою.

Целекоксиб є першим представником групи коксибів – специфічних інгібіторів ЦОГ-2. Препарат відповідає всім критеріям ЦОГ-2-специфічного НПЗЗ – він пригнічує ЦОГ-2 in vitro та in vivo, проявляє протизапальну та знеболювальну активність у людей, доза препарату, необхідна для пригнічення синтезу ПГ у шлунку та порушення агрегації тромбоцитів in vivo, у багато разів перевищує терапевтичну дозу. Для пригнічення активності ЦОГ-1 концентрація целекоксибу повинна бути в 375 разів вищою за ту, що потрібна для пригнічення активності ЦОГ-2.

Одним із перших великих порівняльних досліджень ефективності целекоксибу (в Україні зареєстровано препарат Целебрекс, що спільно просувається компаніями Pfizen та Pharmacia Corp.) було дослідження Л. Саймона та ін. (1999), у якому 1149 пацієнтів з остеоартритом були розділені на кілька груп: целекоксиб у дозі 100, 200 та 400 мг двічі на день (240, 235 та 218 пацієнтів відповідно), напроксен у дозі 500 мг двічі на день (225 пацієнтів) та плацебо (213 пацієнтів). Ефективність обох препаратів була значно вищою, ніж у плацебо. Частота виразок слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, виявлених за допомогою ендоскопії, у групі плацебо становила 4%, що не відрізнялося від аналогічного показника у пацієнтів, які отримували целекоксиб (у дозі 100 мг двічі на день – 6%; у дозі 200 мг двічі на день – 4%; у дозі 400 мг двічі на день – 6%; p > 0,05 у всіх випадках). Частота шлунково-кишкових уражень у пацієнтів, які отримували напроксен, була значно вищою – 26% (p < 0,001 порівняно з плацебо та всіма дозами целекоксибу).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) – це багатоцентрове (386 центрів), контрольоване, подвійне сліпе, рандомізоване дослідження переносимості целекоксибу у 8059 пацієнтів з остеоартритом та ревматоїдним артритом. Досліджуваний препарат призначали в дозі 400 мг 2 або 4 рази на день, тобто в дозі, що в 2 або 4 рази перевищує схвалену FDA для пацієнтів з ревматоїдним артритом та остеоартритом, тоді як препарати порівняння призначали в терапевтичних дозах: ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на день та диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на день. Крім того, для профілактики гострих серцево-судинних подій ацетилсаліцилова кислота була дозволена в дозі нижче 325 мг/добу. Результати дослідження свідчать про те, що частота побічних ефектів з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту при застосуванні целекоксибу в дозі, що в 2-4 рази перевищує максимальну терапевтичну дозу, протягом 6 місяців нижча, ніж при прийомі препаратів порівняння (ібупрофену та диклофенаку) у стандартних терапевтичних дозах. У пацієнтів, які приймали НПЗЗ, симптоматичні виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту та їх ускладнення (перфорація, стеноз, кровотеча) спостерігалися значно частіше, ніж при лікуванні целекоксибом – у групі целекоксибу частота цих побічних ефектів становила 2,08%, у групі препарату порівняння – 3,54% (p = 0,02). Більш детальний статистичний аналіз не виявив достовірних відмінностей у частоті ускладнень виразки шлунка та дванадцятипалої кишки між досліджуваними групами (0,76 та 1,45% відповідно, p = 0,09). На думку авторів, це було пов'язано з прийомом ацетилсаліцилової кислоти деякими пацієнтами (>20%) – серед цієї категорії пацієнтів частота ускладнень виразкової хвороби у групах целекоксибу та препарату порівняння становила 2,01 та 2,12% відповідно (p = 0,92), частота симптоматичних виразок та їх ускладнень становила 4,7 та 6% відповідно (p = 0,49). Водночас у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, було виявлено статистично значущу різницю в частоті ускладнень пептичних виразок між групами Целебрексу (0,44%) та НПЗЗ (1,27%, p = 0,04), а також частоті симптоматичних виразок та їх ускладнень (1,4 та 2,91% відповідно, p = 0,02). Однак частота побічних ефектів з боку серцево-судинної системи в групах целекоксибу та НПЗЗ була однаковою незалежно від прийому ацетилсаліцилової кислоти. Таким чином, згідно з дослідженням CLASS, целекоксиб у дозах, що перевищують терапевтичну, характеризується меншою частотою симптоматичних виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту порівняно з НПЗЗ у стандартних дозах. Супутня терапія низькими дозами аспірину призвела до погіршення переносимості целекоксибу у пацієнтів з остеоартритом та ревматоїдним артритом.

Враховуючи, що целекоксиб не пригнічує ЦОГ-1 тромбоцитів і, отже, на відміну від неселективних НПЗП, не впливає на агрегацію тромбоцитів, останнім часом широко обговорюється питання можливого збільшення частоти серцево-судинних подій, спричинених гіперкоагуляцією (інфаркт міокарда, інсульт), раніше описаних у пацієнтів, які приймали інший специфічний інгібітор ЦОГ-2, рофекоксиб. Однак аналіз бази даних, що включає понад 13 000 пацієнтів, які отримували целекоксиб, та результати дослідження CLASS у пацієнтів з остеоартритом та ревматоїдним артритом не виявили збільшення частоти цих ускладнень.

Метою іншого подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, рандомізованого дослідження було порівняння ефективності та переносимості целекоксибу 200 мг/добу та диклофенаку 150 мг/добу у 600 пацієнтів з остеоартритом колінного суглоба. Динаміка первинних критеріїв ефективності (VAS та WOMAC) протягом 6 тижнів терапії целекоксибом та диклофенаком була більш вираженою, ніж у групі плацебо. Водночас статистично значущої різниці в ефективності між тими, хто отримував целебрекс та диклофенак, не виявлено. Побічні ефекти спостерігалися у 51% пацієнтів (у групі плацебо - у 50%, у групі целекоксибу - у 50%, а в групі диклофенаку - у 54% випадків).

Виникнення периферичних набряків, метеоризму та міалгії частіше спостерігалося у групах целекоксибу та диклофенаку, ніж у групі плацебо: інші побічні ефекти були однаково частими у пацієнтів, які приймали целекоксиб та плацебо. У пацієнтів, які приймали диклофенак, побічні ефекти з боку травної системи реєструвалися частіше, ніж у групах целекоксибу та плацебо (25, 19 та 18% відповідно), включаючи диспепсію, діарею, біль у животі, нудоту та запор. Крім того, у групі диклофенаку спостерігалося статистично значуще підвищення рівня печінкових трансаміназ, креатиніну сироватки крові та зниження концентрації гемоглобіну порівняно з плацебо. Такі явища не були виявлені у групі целекоксибу. Можна зробити висновок, що ефективність целекоксибу в дозі 200 мг/добу у зменшенні симптомів остеоартриту колінного суглоба еквівалентна ефективності диклофенаку в дозі 150 мг/добу, але целекоксиб перевершує останній за безпекою та переносимістю.

Результати нещодавніх досліджень, що вказують на участь ЦОГ-2 у нормальному розвитку нирок під час ембріогенезу та підтримці електролітного балансу, вимагають більш поглибленого вивчення нефрологічних та серцево-судинних побічних ефектів целекоксибу. Крім того, отримані дані про зниження гіпотензивного ефекту інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) іншим специфічним інгібітором ЦОГ-2, рофекоксибом, та дозозалежне підвищення артеріального тиску та розвиток периферичних набряків. Тому особливий інтерес представляють дані А. Велтона та ін. (2000), які проаналізували результати 50 клінічних випробувань за участю понад 13 000 пацієнтів, близько 5000 з яких приймали целекоксиб щонайменше 2 роки.

Найпоширенішими побічними ефектами були периферичні набряки (у 2,1%), артеріальна гіпертензія (у 0,8%), але їх розвиток не залежав від дози та тривалості лікування. Загалом, частота периферичних набряків у пацієнтів, які отримували целекоксиб, не відрізнялася від такої у тих, хто отримував плацебо, і була нижчою, ніж при прийомі неселективних НПЗП. Розвиток набряків не призводив до збільшення маси тіла або підвищення артеріального тиску як у групі в цілому, так і у пацієнтів з факторами ризику цього ускладнення, наприклад, у осіб, які отримували діуретичну терапію. Не було відзначено негативної лікарської взаємодії між целекоксибом та блокаторами бета-адренергічних рецепторів, блокаторами кальцієвих каналів, інгібіторами АПФ та діуретиками. Всі ці дані переконливо свідчать про те, що целекоксиб не тільки має сприятливий профіль безпеки для шлунково-кишкового тракту, але й добре переноситься пацієнтами з високим ризиком ураження нирок та серцево-судинних захворювань, спричинених НПЗП. Таким чином, розвиток нефрологічних та серцево-судинних побічних ефектів не є специфічною властивістю інгібіторів ЦОГ-2 і, ймовірно, пов'язаний з ідіосинкразією до рофекоксибу або його метаболітів.

Попередній аналіз показав фармакоекономічні переваги целекоксибу порівняно з неселективними НПЗП у пацієнтів з ризиком розвитку тяжких шлунково-кишкових ускладнень, викликаних НПЗП, з урахуванням витрат на їх профілактику (застосування мізопростолу або омепразолу). Наприклад, у пацієнтів з ревматоїдним артритом без ризику розвитку НПЗП-гастропатії частота цих ускладнень становить 0,4%. Якщо припустити, що целекоксиб знижує частоту цього ускладнення на 50%, то профілактика одного ускладнення спостерігатиметься лише у 1 з кожних 500 пацієнтів. Водночас у пацієнтів похилого віку з 5% ризиком ускладнень, викликаних НПЗП, лікування целекоксибом може запобігти їх розвитку у цілого 1 з 40 пацієнтів. Це послужило підставою для включення інгібіторів ЦОГ-2 (і насамперед целекоксибу) до стандарту терапії остеоартриту в США (ACR, 2000).

Метою нашого дослідження була оптимізація якості лікування на основі включення інгібітора ЦОГ-2 целекоксибу до комплексу медикаментозного лікування остеоартриту та вивчення його впливу на якість життя пацієнтів.

Обстежено п'ятнадцять пацієнтів з остеоартритом віком 49-65 років; середня тривалість захворювання становила 5,0+2,3 роки. Наявність ураження колінного суглоба була обов'язковим критерієм включення. Рентгенологічно II стадія діагностована у 10 пацієнтів з остеоартритом, а III стадія – у 5 пацієнтів. Період вимивання для НПЗЗ становив щонайменше 7 днів до початку дослідження. Пацієнти з остеоартритом отримували целекоксиб у дозі 200 мг/добу протягом 3 місяців.

Для визначення ефективності терапії у пацієнтів з остеоартрозом оцінювали індекс Лекена, больові відчуття за шкалою ВАС та успішність лікування за словами пацієнта та лікаря. Усім пацієнтам з остеоартрозом було проведено ультразвукове дослідження колінних суглобів до та після курсу терапії за допомогою апарату SONOLINE Omnia (Siemens) з лінійним датчиком 7,5L70 (частота 7,5 МГц) в режимі «орто» в поздовжній та поперечній площинах. Під час ультразвукового дослідження проводилася пошарова оцінка стану капсули суглоба та його синовіальної оболонки, а також синовіальної рідини, гіалінового хряща, кісткових епіфізів та періартикулярних тканин.

Якість життя оцінювали за допомогою опитувальника SF-36.

У пацієнтів з остеоартритом, на тлі терапії целекоксибом, вираженість болю за шкалою VAS зменшилася на 54%, індекс Лекена – на 51%. Пацієнти оцінили ефективність лікування целекоксибом як дуже добру та добру (9 та 6 осіб відповідно).

Згідно з аналізом шкал SF-36, вплив захворювання на емоційний стан, фізичні функції та психічне здоров'я пацієнтів виражений незначно. Було відзначено велику кількість позитивних відповідей на лікування.

Переносимість лікування була оцінена як добра та дуже добра як лікарем, так і пацієнтами. Нудота спостерігалася у 1 пацієнта, біль в епігастральній ділянці та правому підребер’ї – у 2 пацієнтів, гострота зору була знижена у 1 пацієнта (під час огляду офтальмолога об’єктивних змін не виявлено).

Всі побічні ефекти зникли самостійно і не вимагали відміни препарату або зменшення його дози.

У 85% пацієнтів з остеоартритом запропонована схема лікування дозволила повністю зняти біль, а раніше відзначений синовіт (за даними клінічного обстеження та ультразвукового дослідження) не був виявлений у жодного з пацієнтів.

Під впливом комплексної терапії у пацієнтів значно покращилася більшість показників якості життя, особливо повсякденна активність та емоційний стан.

Ще одним представником групи коксибів є рофекоксиб. Серія клінічних досліджень встановила ефективність рофекоксибу у пацієнтів з остеоартритом (у дозі 12,5 мг/добу та 25 мг/добу), ревматоїдним артритом (25 мг/добу) та синдромом болю в попереку (25 мг/добу). Згідно з подвійним сліпим, плацебо-контрольованим, рандомізованим порівняльним дослідженням целекоксибу в дозі 200 мг/добу (63 пацієнти з остеоартритом колінного суглоба) та рофекоксибу в дозі 25 мг/добу (59 пацієнтів з остеоартритом колінного суглоба), після 6 тижнів лікування не було виявлено статистично значущих відмінностей у позитивній динаміці основних критеріїв ефективності при застосуванні целекоксибу та рофекоксибу (p>0,55), тоді як зміни показників були значно вищими, ніж у групі плацебо (p<0,05). Загальна частота побічних ефектів була подібною в групах целекоксибу та рофекоксибу, але в першій групі спостерігалося значно менше побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, що свідчить про кращу переносимість целекоксибу, ніж рофекоксибу у досліджуваних дозах.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]