Лікування остеоартрозу: Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Першим широковідомим НПЗП була саліцилова кислота, вперше синтезована в 1874 р .; незабаром була виявлена її ефективність при ревматичної лихоманці. У 1875 р вперше для лікування ревматичної лихоманки був використаний натрію саліцилат. В середині 80-х років XIX ст. Натрію саліцилат набув широкого поширення в якості препарату для лікування лихоманки різного походження (малярія, тиф), ревматичної лихоманки, ревматоїдного артриту та подагри. Молодий хімік Felix Hoffman, який працював в лабораторії Bayer Company в Німеччині, додав ацетіловую групу до саліцилової кислоти для поліпшення її органолептичних властивостей. Таким чином, понад 100 років тому компанія «Bayer» вперше випустила на фармацевтичний ринок препарат Аспірин і донині кислота ацетилсаліцилова залишається одним з найбільш продаваних препаратів в світі (більше 45 тис. Тонн в рік).

З'явився в 1963 р на фармацевтичному ринку індометацин був продуктом багаторічного пошуку нових протизапальних агентів. Незабаром після индометацина були створені такі препарати, як ібупрофен, напроксен і ін.

Після більше століття після синтезу ацетилсаліцилової кислоти і 40 років з моменту впровадження на фармацевтичний ринок индометацина група НПЗП залишається предметом інтересу і численних суперечок, в основному щодо механізмів дії і побічних ефектів.

Перша публікація, в якій зазначалося негативний вплив ацетилсаліцилової кислоти на слизову оболонку травного тракту, з'явилася в 1938 р При гастроскопії у пацієнтів, що приймали ацетилсаліцилову кислоту, виявлені ерозії і хронічні пептичні виразки .. Трохи пізніше були описані інші побічні ефекти цього препарату. Успішне застосування ацетилсаліцилової кислоти у хворих з артритами сприяло пошуку засобів, які не поступаються їй за ефективністю, але більш безпечних, головним чином щодо травного тракту. Були розроблені такі препарати, як фенілбутазон, індометацин і фенамати. Однак всі вони, володіючи аналогічним ацетилсаліцилової кислоти антипиретическим, знеболюючим і протизапальну дію, викликали побічні ефекти, характерні для неї. Коли різні хімічні групи препаратів мають однакові терапевтичними властивостями і їм характерний однаковий спектр побічних ефектів, стає очевидним, що їх активність пов'язана з одним і тим же біохімічним процесом.

Протягом декількох десятиліть фармакологи і біохіміки шукали механізм дії НПЗП. Рішення проблеми виникло в ході досліджень простагландинів - групи біологічно активних речовин, що вивільняються з усіх тканин за винятком еритроцитів і утворюються під дією ферменту циклооксигенази (ЦОГ) на мобілізувати з клітинних мембран арахідонову кислоту. JR Vane і співавтори з The Royal College of Surgeons звернули увагу, що вивільнення простагландинів з сенсибілізованих клітин легких морських свинок запобігати ацетилсаліциловою кислотою. Використовуючи супернатант гомогената пошкоджених клітин легких морських свинок в якості джерела ЦОГ, JR Vane і співавтори (1971) виявили дозозависимое пригнічення утворення простагландинів під дією саліцилової і ацетилсаліцилової кислот і індометацину.

У подальших дослідженнях з використанням різних НПЗП було встановлено, що вони не тільки пригнічують ЦОГ, а й їх активність щодо ЦОГ корелювала з протизапальною активністю. Пригнічення ЦОГ і, таким чином, пригнічення утворення простагландинів стали розглядати в якості уніфікованого механізму дії НПЗП.

Таким чином, знеболюючу та протизапальну дію НПЗП є результатом пригнічення активності ЦОГ - ключового ферменту метаболізму арахідонової кислоти. Першим етапом запального каскаду є вивільнення поліненасичених жирних кислот (в тому числі арахідонової кислоти), з'єднаних ефірним зв'язком з гліцерин фосфоліпідів клітинних мембран, під дією фосфоліпаз А ₂ або С. Вільна арахідонової кислоти є субстратом для комплексу ПГН-синтетази, що включає активні центри ЦОГ і пероксидази. ЦОГ конвертує арахідонову кислоту в nrG ₂, який в свою чергу перетворюється в ПГН ₂ під дією пероксидази. Таким чином, НПЗП пригнічують перетворення арахідонової кислоти в ПГС ₂. Крім того, арахідонової кислоти є субстратом для 5- і 12-ліпооксігеназ, які каталізують її перетворення в біологічно активні леікотріени і гідроксіеікозатетраеноіковие кислоти. ПГ мають прозапальних властивостями, вони підвищують проникність стінки судин і вивільнення брадикининов.

Накопичення ПГ корелює з інтенсивністю запалення і гіперал-гезіей. Відомо, що будь-яка периферична біль пов'язана з підвищенням чутливості спеціалізованих нейронів - ноцицепторів, що створюють сигнал, який розпізнається як біль. Потужним індуктором больової чутливості є ПГ. Самі по собі вони не є модераторами болю, вони лише здатні підвищувати чутливість но-щшепторов до різних стимулів. ПГ як би перемикають нормальні ( «мовчазні») ноцицептори в такий стан, в якому вони легко збуджуються під впливом будь-якого фактора.

Особливий інтерес представляє відкриття двох ізоформ ЦОГ - ЦОГ-1 і ЦОГ-2, що грають різну роль у регуляції синтезу ПГ. Про можливість існування двох форм ЦОГ стали вперше говорити після публікації JL Masferrer і співавторів (1990) результатів дослідження впливу бактеріального полісахариду на синтез ПГ моноцитами людини in vitro. Автори показали, що дексаметазон блокував збільшення синтезу ПГ під дією полісахариду, але не впливав на його базальний рівень. Крім того, пригнічення дексаметазоном продукції ПГ супроводжувалося синтезом нової ЦОГ. Дві ізоформи ЦОГ відкрили молекулярні біологи, які вивчали неопластичних трансформацію ембріональних клітин курчати. Вони виявили, що структура індуцібельной форми ЦОГ відрізняється від конститувною форми і кодується іншими генами.

Функціональна активність ЦОГ-1 і ЦОГ-2

Функція	ЦОГ-1	ЦОГ-2
Гомеостатическая / Фізіологічна	Цитозахист Активація тромбоцитів Функція нирок Диференціація макрофагів	Репродукція Функція нирок Ремоделювання кісткової тканини Функція підшлункової залози Судинний тонус Репарація тканин
Патологічна	Запалення	Запалення Біль Лихоманка Порушення проліферації

ЦОГ-1 - конститутивний фермент, який постійно присутній в клітинах різних органів і регулює синтез ПГ, які забезпечують нормальну функціональну активність клітин. Рівень активності ЦОГ-1 залишається відносно постійним, в той час як експресія ЦОГ-2 підвищується до 80 разів при запаленні. Тим не менш, є докази того, що ЦОГ-1 може також грати роль в запаленні, а ЦОГ-2 відіграє більш складну роль в регуляції фізіологічних і патологічних процесів в організмі людини. В останні роки вивчається роль ЦОГ-2 у розвитку не тільки запалення, але і інших патофізіологічних процесів, в першу чергу злоякісної трансформації клітин.

Незважаючи на те, що обидві ізоформи ЦОГ мають однакову молекулярну масу (71 кБ), тільки 60% їх амінокислот гомологични. Вони також мають різну локалізацію в клітині: ЦОГ-1 знаходиться головним чином в цитоплазмі або ЕПР, тоді як ЦОГ-2 розташована перинуклеарной і в ЕПР.

ЦОГ-2 обумовлює синтез ПГ, які викликають запалення, мі-тогенез, клітинну проліферацію і деструкцію. Потужними індукторами активності ЦОГ-2 є ІЛ-1, ФНП, епідермальний і тром-боцітарний фактори росту та інші, т. Е. Саме ті біологічно активні фактори, які беруть участь у розвитку запалення.

Нещодавно з'явилися дані про значну роль ЦОГ-2 у розвитку гипералгезии. За узагальненими даними, мРНК ЦОГ-2 здатна індукувати в спинному мозку після розвитку периферичного запалення. За даними Інституту ревматології РАМН, при периферичному запаленні в спинномозковій рідині підвищується рівень ПГ, високочутливих до пригнічення ЦОГ-2. Дослідження останніх років продемонстрували, що ЦОГ-2 - природний (конститутивний) фермент, експресуючий-ся в спинному мозге.Такім чином, ЦОГ-2 індукує всі ділянки проходження больового імпульсу-локальний, спинальний і центральний.

Таким чином, результати досліджень останніх років «стирають» чітке розмежування ЦОГ-1 і ЦОГ-2 як конститутивного і індуці-кабельні, а також фізіологічного і патологічного ферментів. Очевидно, що обидві ізоформи в одних тканинах можуть індукувати запалення, а в інших підтримувати нормальну функцію клітин.

За останніми даними, можливе існування ще однієї ізоформи - ЦОГ-3. Досліджуючи ефекти інгібіторів ЦОГ у лабораторних щурів з експериментальним плевритом протягом 48 годин після ін'єкції подразника, автори виявили, що селективні інгібітори ЦОГ-2, а також неселективні інгібітори ЦОГ (наприклад, індометацин) виявляють протизапальну активність на початку запальної відповіді, що збігається з експресією ЦОГ-2-протеїну. Однак через 6 ч селективні інгібітори ЦОГ-2 припиняли діяти, тоді як неселективні продовжували впливати. В цей час експресію ЦОГ-2-протеїну не спостерігали. Найбільш дивним виявився той факт, що через 48 год, коли запальний процес майже повністю було вирішено, експресія ЦОГ-2 знову з'явилася. Цей ЦОГ-2-протеїн не викликав синтезу прозапальних ПГЕ ₂ ні в досвіді ex vivo з екзогенної арахідонової кислотою, ні in vivo. Навпаки, в цей час спостерігали продукцію in vivo протизапальних ПГ (ПГО ₂ і ПГР ₂ ), а також представника сімейства ціклопентенонов (ШсохуД ¹²¹⁴ ПП ₂ ).

Пригнічення нової ізоформи ЦОГ селективними і неселективними інгібіторами ЦОГ-2 в проміжку між 24 ч і 48 годин після введення подразника привело до того, що запалення не дозволили (як у нелікованих тварин), а персистувати. На думку DA Willoughby і співавторів (2000), описаний феномен являє собою третю ізоформу ЦОГ - ЦОГ-3, яка на відміну від перших двох викликає утворення протизапальних простаноидов.

Доведено, що НПЗП пригнічують активність обох ізоформ ЦОГ, але їх протизапальна активність пов'язана з пригніченням саме ЦОГ-2.

Після вивчення тривимірної структури ЦОГ-1 і ЦОГ-2 виявилося, що ізоформи відрізняються один від одного головним чином структурою зони зв'язування з субстратом - арахідонової кислотою. Активна зона ЦОГ-2 більша, ніж у ЦОГ-1, і має вторинний внутрішню кишеню, що грає важливу роль, так як, забезпечивши фармакологічний агент «хвостом», комплементарних цього кишені, можна отримати препарат, розміри якого дуже великі для активної зони ЦОГ-1, але форма відповідає активній зоні ЦОГ-2.

Більшість відомих НПЗП пригнічують насамперед активність ЦОГ-1, чим і пояснюється виникнення таких ускладнень, як гастропатії, порушення функції нирок, агрегація тромбоцитів, енцефалопатії, гепатотоксічностьідр.

НПЗП-індуковані побічні ефекти можуть виникати скрізь, де продукуються ПГ, найчастіше - в системі травлення, нирках, печінці, системі крові. У осіб похилого віку деякі зміни (зниження продукції соляної кислоти в шлунку, рухливості стінки шлунка і кишечника і кровотоку в ній, маси клітин слизової оболонки, зниження ниркового плазмотока, гломерулярної фільтрації, функції канальців; зменшення загального обсягу води в організмі, зниження рівня альбуміну в плазмі крові, зменшення серцевого викиду) сприяють підвищенню ризику розвитку побічних ефектів НПЗП. Одночасний прийом препаратів декількох груп (особливо глюкокортикоїдів), наявність супутньої патології ( хвороби серцево-судинної системи, нирок, печінки, бронхіальна астма) також підвищують ризик розвитку токсичності НПЗП.

Результати досліджень свідчать про виникнення симптомів з боку травного тракту у 30% осіб, які приймають НПЗП. Серед пацієнтів похилого віку, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, частота випадків госпіталізації з приводу розвитку виразкової хвороби в 4 рази перевищувала таку у осіб тієї ж вікової групи, які не беруть НПЗП. За даними Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS), y 733 1000 хворих з остеоартрозом , які приймають нестероїдні протизапальні засоби протягом 1 року, відзначені серйозні ускладнення з боку травного тракту. У США серед хворих на ревматоїдний артрит та остеоартроз реєструють 16,5 тис. Випадків смерті, зумовленої прийомом нестероїдних протизапальних засобів, що можна порівняти зі смертністю від СНІДу і значно перевищує смертність від лімфоми Ходжкіна, раку шийки матки, мієломної хвороби або бронхіальної астми. За даними метааналізу 16 контрольованих досліджень виявлено, що відносний ризик виникнення важких побічних ефектів (тих, що призводять до госпіталізації або смерті) з боку травного тракту в осіб, що приймають нестероїдні протизапальні засоби, був в З рази вище, ніж вулиць, які не беруть НПЗП. Згідно з результатами цього метааналізу, факторами ризику виникнення важких побічних ефектів були вік старше 60 років, захворювання травної системи (гастрит, виразкова хвороба) в анамнезі, супутній прийом ГКС; найвищий ризик розвитку побічних реакцій з боку системи травлення відзначений в перші три місяці лікування.

Побічні еффети НПЗП

Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту включають функціональні розлади, езофагіт, стриктури стравоходу, гастрит, ерозії слизової оболонки, виразки, перфорації, шлунково-кишкова кровотеча, летальний результат. Крім добре відомих впливів НПЗП на слизову оболонку шлунка і дванадцятипалої кишки, з'являється все більше даних про розвиток побічних ефектів щодо слизової оболонки як тонкого, так і товстого кишечника. Описано НПЗП-індуковані ентеропатії, які супроводжувалися утворенням стриктур тонкого і товстого кишечника, виразок, перфорацією, атрофією ворсин слизової оболонки. SE Gabriel і співавтори (1991) описали порушення проникності стінки кишечника у хворих, які приймали нестероїдні протизапальні засоби.

За даними ендоскопічних досліджень, нестероїдних протизапальних засобів може викликати ерозії і крововиливи в підслизовий шар в будь-якому відділі травного тракту, але частіше за все в шлунку в препілоріческом відділі і антруме. У більшості випадків ерозивно-виразкові ускладнення терапії НПЗП протікають безсимптомно.

Останнім часом у ряді досліджень встановлено, що тільки пригніченням ЦОГ-1 неможливо пояснити механізм утворення НПВПіндуцірованних виразок. Важливе значення має безпосередній ушкоджує ефект НПЗП на клітини слизової оболонки шлунка з ураженням мітохондрій і порушенням окисного фосфорилювання, що в свою чергу порушує енергетичні процеси в клітині. Можливо, що для утворення виразок необхідна наявність двох чинників - пригнічення ЦОГ-1 і порушення окисного фосфорилювання. Тому, ймовірно, флурбипрофен і набуметон - препарати, що не порушують окислювальне фосфорилювання, краще в порівнянні з іншими неселективними НПЗП переносяться хворими.

При постійному прийомі НПЗП розвиток побічних ефектів залежить від дозування та тривалості терапії. Прийом НПЗП протягом 3 міс викликає побічні ефекти з боку травного тракту у 1-2% хворих, протягом року - у 2-5%.

В даний час обговорюється можлива роль Helicobacter pylori в розвитку НПВПіндуцірованних побічних ефектів з боку травної системи. Відомо, що 95% хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки інфіковані Helicobacter pylori, в той же час в більшості випадків НПЗП-індуковані побічні ефекти розвиваються в слизовій оболонці шлунка, де інфікованість становить 60-80%. Крім того, механізм пошкодження слизової оболонки травного тракту Helicobacter pylori не пов'язаний з синтезом ПГ. Проте, є свідчення, що НПЗП грають роль в рецидивуванні виразок, тому пацієнти з виразковою хворобою в анамнезі входять в групу ризику розвитку побічних ефектів при терапії НПЗП. В даний час невідомо, чи знижує ерадикація Helicobacter / ry / ori ризик розвитку побічних ефектів з боку травної системи у хворих, які отримують нестероїдні протизапальні засоби.

НПЗП можуть викликати побічні ефекти з боку нирок, включаючи гостру ниркову недостатність / преренальную азотемию, ренальную вазоконстрикцию, алергічний інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, гіперкаліємічна / гіпоренінеміческій гіпоальдостеронізм, затримку натрію і води, резистентність до лікування діуретиками, гипонатриемию. Однак дані епідеміологічних досліджень свідчать про низький ризик розвитку дисфункції нирок під дією НПЗП.

Фактори ризику розвитку побічних ефектів з боку нирок у хворих, які приймають нестероїдні протизапальні засоби.

• Наявність патології нирок
• Цукровий діабет
• Артеріальна гіпертензія
• Застійна серцева недостатність
• Цироз печінки
• Зменшення об'єму циркулюючої крові (прийом діуретиків, потовиділення)

Нефротоксичность НПЗП реалізується за двома механізмам - пригнічення синтезу ПГ і ідіосинкразія до НПЗП. В умовах нормальної перфузії нирки не виробляють ПГ, тому при застосуванні НПЗП побічні ефекти не виникають. Зниження перфузії нирок (при хронічній нирковій недостатності і ХСН, дегідратації, хворобах печінки, в літньому віці) супроводжується продукцією ПГЕ ₂ і ПП ₂. Ці ПГ індукують місцеву вазодилатацію для підтримки нормального гломерулярного кровотоку, а також стимулюють діурез, натрійурез і вивільнення реніну. Якщо такий пацієнт приймає НПЗП, у нього знижуються нирковий кровообіг і гломерулярна фільтрація, збільшується секреція антидіуретичного гормону, відбувається затримка натрію хлориду і води, пригнічується вивільнення реніну. Виникає стан гіпоренінеміческого гіпоальдостеронізму, можливий розвиток гострої ниркової недостатності. Пригнічення НПЗП ЦОГ також може призвести до гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з супутніми захворюваннями, в першу чергу на цукровий діабет, а також до нівелювання ефектів діуретичної і антигіпертензивної терапії.

Алергічний інтерстиціальний нефрит являє собою прояв ідіосинкразії до НПЗП, супроводжується лихоманкою, висипанням на шкірі і еозинофілією, виникає через 1-2 тижні після началатерапіі НПЗП і зазнає зворотний розвиток при їх скасування. До інших проявів ідіосинкразії до НПЗП відносять ліпоїдний нефроз і папілярний некроз.

Незважаючи на те, що гепатотоксичність - рідкісне прояв непереносимості НПЗП, частота розвитку цього побічного ефекту варіює при використанні різних препаратів цієї групи. Так, пошкодження печінки при прийомі ацетилсаліцилової кислоти залежить від дози препарату і від захворювання - при системний червоний вовчак та ювенільному ревматоїдному артриті гепатотоксичность розвивається частіше, ніж при інших захворюваннях. Гепатопатія, викликана прийомом ацетилсаліцилової кислоти, частіше протікає безсимптомно, рідко веде до розвитку хронічної печінкової недостатності та дуже рідко - до летальному результату.

[1], [2], [3], [4]

Типи НПВПіндуцірованних пошкоджень печінки

Гепатоцеллюлярный	Холестатичний	Змішаний
Кислота ацетилсаліцилова Диклофенак Ібупрофен	Беноксапрофен Набукко	Sulindak Піроксикам Напроксен

Крім того, з'явилися дані про ураження печінки німесулідом.

Більшість хворих, які приймають препарати цього класу, відносяться до групи осіб похилого віку, які потребують постійної профілактики гострих кардіоваскулярних подій. На підставі аналізу 181 441 історій хвороби WA Ray і співавтори (2002) прийшли до висновку, що незважаючи на поєднане блокування ЦОГ-1 і ЦОГ-2, неселективні НПЗП не надають кардіопротекторну дії (на відміну від ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах), тому при необхідності їх можна призначати спільно з ацетилсаліциловою кислотою. Так, ібупрофен блокує інгібіторний ефект низьких доз ацетилсаліцилової кислоти щодо вивільнення тромбоксану і агрегації тромбоцитів, а більш повільно діючий диклофенак має відстроченими подібними ефектами і тому краще поєднується з ацетилсаліциловою кислотою. У той же час виявлено, що коксиби і парацетамол не конкурують з ацетилсаліциловою кислотою в низьких дозах у відношенні дезагрегаціонной функції. Однак ацетилсаліцилова кислота здатна погіршувати переносимість НПЗП, як це було продемонстровано в дослідженні CLASS. Таким чином, при виборі НПЗП хворому, котра отримує ацетилсаліцилову кислоту в низьких дозах, необхідно враховувати характер їх взаємодії.

НПЗП, що викликають побічні ефекти з боку печінки

Дуже рідко	Ібупрофен
	Індометацин
	Напроксен
	Оксапрозін
	Піроксикам
Рідко	Диклофенак
	Фенілбутазон
	Sulindak

В останні роки актуальною стала проблема взаємодії НПЗП і гіпотензивних препаратів, а також застосування НПЗП при артеріальній гіпертензії. Відомо, що в зв'язку з придушенням ЦОГ-1, необхідної для підтримки багатьох фізіологічних функцій, включаючи нирковий кровообіг, нестероїдні протизапальні засоби можуть нівелювати ефект багатьох гіпотензивних агентів, особливо інгібіторів АПФ і блокаторів бета-блокатори. Крім того, вплив специфічних інгібіторів ЦОГ-2 на серцево-судинну систему недостатньо вивчено. У рандомізованому порівняльному дослідженні застосування целекоксибу (200 мг / добу) і рофекоксибу (25 мг / добу) більш ніж у 800 хворих на остеоартроз, які отримували гіпотензивну терапію з приводу есенціальною артеріальною гіпертензії, A. Welton і співавтори (2001) виявили, що систолічний АТ підвищилося у 17% хворих, які приймали рофекоксиб, і у 11% брали целекоксиб, а діастолічний АТ - у 2,3 і 1,5% відповідно. Через 6 тижнів лікування у хворих, які отримували рофекоксиб, систолічний АТ підвищилося в середньому на 2,5 мм рт. Ст. В порівнянні з вихідним, а в групі пацієнтів, що приймали целекоксиб, навіть знизилося на 0,5 мм рт. Ст. Автори прийшли до висновку про сумісність коксибів і гіпотензивних препаратів, проте переносимість целекоксиба була кращою - рідше розвивалися набряки і дестабілізація АТ. Майже половина хворих обох груп з препаратів гіпотензивної ряду отримували діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, блокатори бета-блокатори у вигляді монотерапії, інші пацієнти в кожній групі (48,5 і 44,9% відповідно - целекоксиб і рофекоксиб) отримували комбіновану терапію і більше третини (37,9 і 37,1%) в кожній групі - ацетилсаліцилову кислоту в низьких дозах. Таким чином, результати даного дослідження свідчать про сумісність специфічних інгібіторів ЦОГ-2 целекоксибу і рофекоксибу з різними гіпотензивними препаратами або їх комбінаціями, а також поєднанням з ацетилсаліциловою кислотою при наявності ризику розвитку тромбозів.

Крім опосередкованого ПГ дії НПЗП володіють і іншими, не пов'язаними з ПГ і ЦОГ, ефектами. Серед них - безпосередній вплив на різні процеси в клітинах і клітинних мембранах. Так, НПЗП пригнічують активацію і хемотаксис нейтрофілів, знижують продукцію вільних кисневих радикалів в них. Будучи липофильними субстанціями, НПЗП вбудовуються в ліпідний бішар клітинних мембран і, запобігаючи тим самим взаємодія між білками, пригнічують передачу сигналу. Деякі НПЗП in vitro пригнічують потрапляння фагоцитів в зону запалення.

Поряд з інгібіції синтезу ПГ є дані про інших механізмах анальгетичної активності НПЗП. До них відносяться: центральне опіоідноподобное антиноцицептивного дію: блокада NMDA-peцепторов (збільшення синтезу кінуреніновой кислоти), зміна конформації а-субодиниць G-білка, придушення аферентних больових сигналів (нейрокінін, глутамінова кислота), підвищення вмісту 5-гідрокси. Про існування ПГ-незалежних механізмів побічно свідчать дані про дисоціації між антизапальною (ЦОГ-залежним) та аналгетичний (антиноцицептивного) ефектами НПЗП.

Класифікація НПЗП

Ряд НПЗП впливають на синтез протеогліканів хондроцитами in vitro. JT Dinger і М. Parker (1997) запропонували класифікацію НПЗП, засновану на їх дії in vitro на синтез компонентів матриксу хряща при остеоартрозі:

ингибирующие:

• індометацин,
• напроксен
• ібупрофен
• німесулід

нейтральні:

• піроксициклін,
• вузлики

стимулюючі:

• тенідап,
• ацеклофенак.

Однак екстраполяція результатів таких досліджень на організм людини сумнівна. GJ Carrol і співавтори (1992) здійснювали щомісячну аспірацію суглобової рідини з колінних суглобів у 20 хворих на остеоартроз, які брали пироксикам, і виявили незначне зниження концентрації кератан сульфату. Незважаючи на те, що отримані результати можуть вказувати на зниження катаболізму протеогліканів, як підкреслюють автори, можливі й інші інтерпретації.

Саліцилати пригнічують активність фосфоліпази С в макрофагах. Деякі НПЗП in vitro пригнічують продукцію ревматоїдного фактора, перешкоджають адгезії нейтрофілів до ендотеліоцитів і знижують експресію L-селектину, тим самим пригнічуючи міграцію гранулоцитів в зону запалення.

Ще одним важливим, не пов'язаним з ПГ, біологічним ефектом НПЗП є вплив на метаболізм оксиду азоту. Так, НПЗП пригнічують NF-кВ-залежну транскрипцію, що веде до блокування індуцібельной NO-синтази. Остання, індукована прозапальних цитокінів, виробляє велику кількість NO, що веде до посилення ознак запалення - гіперемії, підвищення проникності судин і ін. Ацетилсаліцилова кислота в терапевтичних дозах пригнічує експресію індуцібельной NO-синтази і подальшу продукцію NO.

Таким чином, в залежності від характеру блокування ЦОГ НПЗП поділяють на селективні і неселективні інгібітори ЦОГ. Селективні інгібітори ЦОГ-2 мають менший спектром побічних ефектів і кращу переносимість. Відносна селективність НПЗП для кожного ізомеру визначається як співвідношення ЦОГ-2 / ЦОГ-1 і розраховується з показника 1С ₅₀ препарату для обох ізоформ, що виражає концентрацію препарату, інгібуючої синтез ПГ на 50%. Коефіцієнт селективності нижче 1 вказує на відносну селективність до ЦОГ-2, в той час як коефіцієнт вище 1 - на відносну селективність до ЦОГ-1.

Класифікація НПЗП в залежності від їх здатності селективно блокувати активність ЦОГ-1 або ЦОГ-2

Селективні інгібітори ЦОГ-1	Інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2	Селективні інгібітори ЦОГ-2	Високо-селективні інгібітори ЦОГ-2
Кислота ацетил-саліцилова в низьких дозах	Більшість НПЗП	Мелоксикам Набукко Етодолак Німесулід	Целекоксиб Рофококсик Флосулід

Для визначення ЦОГ-селективності НПЗП використовують різні експериментальні моделі. Необхідно відзначити, що пряме порівняння результатів досліджень селективності НПЗП, отриманих в різних лабораторіях, неможливо, так як показники 1С ₅₀ і співвідношення ЦОГ-2 / ЦОГ-1 дуже варіюють навіть при використанні однієї і тієї ж методики. Така варіабельність може залежати від виду клітин, які використовуються в якості моделі, типу ферментного препарату, часу інкубації з НПЗП, методу індукції ЦОГ-2, змісту білків в живильному середовищі і ін. Так, наприклад, набуметон проявляє ЦОГ-2-селективні властивості в моделі , що використовує мишачий фермент в мікросомальних мембранах, але його ЦОГ-2-селективності недостатньо, щоб продемонструвати її на моделях ферменту людини в клітинних або мікросомальних мембранах або в клітинах крові людини ex vivo (Patrignani P. Etal., 1994).

Таким чином, для більш коректної оцінки селективності НПЗП необхідно, щоб результати були підтверджені на кількох моделях. Найбільш показовими виявилися дослідження з використанням клітин крові людини. Хоча абсолютний показник може варіювати, порядок співвідношення ЦОГ-2 / ЦОГ-1, як правило, однаковий, коли з'єднання досліджуються кількома методами.

Неселективні інгібітори ЦОГ не втратили своєї актуальності в силу високої протизапальної активності, вираженого знеболюючого ефекту, проте їх застосування пов'язане з більшою ймовірністю розвитку побічних ефектів.

Існує кілька десятків НПЗП, подібних за хімічним, фармакологічними властивостями і механізму дії.

До теперішнього часу не отримані чіткі докази переваги одного НПЗП над іншим по ефективності. Навіть якщо за даними багатоцентрового дослідження виявлено переваги препарату даної групи, в рутинній клінічній практиці це часто не знаходить підтвердження. Однак реально можна оцінити і зіставити переносимість НПЗП. Безпека - основна ознака, за яким розрізняються препарати цієї групи.

У багатоцентровому дослідженні The LINK Study було продемонстровано, що при тривалому застосуванні індометацину в 2 рази збільшується втрата суглобового хряща в порівнянні з використанням плацебо. Гепатотоксичность частіше спостерігається при лікуванні диклофенаком. Асептичнийменінгіт - рідкісна, але важка побічна реакція на прийом ібупрофену та суліндак. Цистит - ускладнення, яке спостерігають на тлі лікування тіапрофенової кислотою; альвеоліт може індукувати напроксеном, індометацин викликає сонливість. Зміни формули крові, а також різні шкірні висипання зрідка можуть виникати на тлі прийому всіх НПЗП. За даними N. Bateman (1994), серед неселективних НПЗП найбільш безпечні ібупрофен і диклофенак, а найбільш токсичні - пироксикам і азапропазон. Однак D. Henry і співавтори (1996) визначили, що переносимість ібупрофену у високих дозах не відрізнялася від такої напроксена і індометацину. У той же час ефективність і безпеку похідних пропіонової кислоти послужила підставою для випуску безрецептурних лікарських форм цих препаратів (ібупрофен, кетопрофен і напроксен), які широко використовуються для купірування болю різної етіології.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Класифікація НПЗП за хімічною структурою

I. Похідні кислот
Арілкарбонових кислоти
А. Похідні саліцилової кислоти (саліцилати)	Б. Похідні антраниловой кислоти (фенамати)
Кислота ацетилсаліцилова	Кислота флуфенамовая
Diflunisal	Кислота мефенамовая
Трисаліцилат	Кислота меклофенамовая
Benorilat	Кислота Ніфлумовая
Натрію саліцилат	Кислота толфенамовая
Арілалканових кислоти
А. Похідні арилуксусной кислоти	Б. Похідні гетероарілуксусной кислоти
Диклофенак	Толметин
Фенклофенак	Зомейрак
Алклофенак	Клоперак
Фентіазак	Кеторолак
В. Похідні індол / индолуксусной кислоти	Г. Похідні аріллропіоновой кислоти
Індометацин	Ібупрофен
Sulindak	Флурбипрофен
Етодолак	Кетопрофен
Acemetacin	Напроксен
	Фенопрофен
	Фенбуфен
	Супрофен
	Індопрофен
	Кислота тіапрофенова
	Пірпрофен
Еноліковой кислоти
А. Похідні піразолону піразолідіндіони)	Б. Оксикамів
Фенілбутазон	Піроксикам
Oxford Watch	Судоксікам
Азапропазон	Мелоксикам
Фепразон	Фепразон
II. Некіслотние похідні
Flurprovvazone	Проквазон
Флюмізол	Татарамид
Tinoridin	Буфексамак
Колхицин	Епіризол
Набукко	Німесулід
III. Комбіновані препарати
Діклофенак + мізопростол
Фенілбутазон + дексаметазон та інші.

У зв'язку з тим що серйозні побічні ефекти з боку травної системи викликані НПЗП, залежать від дози препарату, призначати ЦОГ-неселективний НПЗП хворому на остеоартроз для купірування болю слід в низькій, т. Е. «Анальгетичною» дозі, яку можна підвищити до «протизапальної », якщо перша виявилася неефективною. Пацієнтам групи ризику ЦОГ-неселективні НПЗП навіть у низьких дозах необхідно призначати в поєднанні з гастропротекторами.

У 6-місячному плацебо-контрольованому клінічному дослідженні MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) додавання синтетичного аналога ПГ мизопростола (800 мкг / добу) до НПЗП призвело до зниження частоти серйозних побічних ефектів з боку травної системи на 40% в порівнянні з плацебо. При цьому, незважаючи на велику кількість обстежених хворих (близько 9000 тис.), Зниження за допомогою мизопростола ризику розвитку побічних ефектів ледь досягло статистичної достовірності (р = 0,049). Більш того, прийом мізопростолу асоціювався з іншими дозозалежними побічними ефектами, зокрема з діареєю. Мізопростол в дозі 400 мкг / сут переносився краще, ніж в дозі 800 мкг / сут, проте за даними фіброгастроскопії в меншій мірі викликав гастропротекторний ефект.

В якості альтернативи мізопростолом доцільно використовувати антагоністи Н ₂ -рецепторів (наприклад, фамотидин) або блокатори протонного насоса (наприклад, омепразол). Обидві групи препаратів продемонстрували ефективність при лікуванні і профілактиці НПЗП-індуцірованнихязв в дослідженнях з використанням фиброгастроскопии. Однак у звичайних терапевтичних дозах Н ₂ -антагоністи були менш ефективні, ніж мізопростол, тоді як омепразол не поступалася йому за ефективністю при лікуванні НПЗП-індукованих виразок, відрізнявся кращу переносимість і характеризувався більш низькою частотою рецидивів.

Мелоксикам - селективний інгібітор ЦОГ-2. Безпека мелоксикама in vivo і його ефективність у хворих на остеоартроз відзначена в численних публікаціях.

Основним завданням многоцентрового проспективного подвійного сліпого рандомізованого дослідження MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) було вивчити переносимість мелоксикаму (в Україні зареєстровано і застосовується препарат Моваліс виробництва компанії «Boehringer Ingelheim») у великих щодо нерандомізованих групах хворих і доповнити дані, отримані в інших дослідженнях в більш обмежених умовах (Hawkey С. Et al., 1998). Як препарат порівняння був обраний диклофенак - препарат з відносно низьким рівнем токсичності щодо травного тракту. За результатами досліджень М. Distel і співавторів (1996) і J. Hosie і співавторів (1996), доза мелоксикаму 7,5 мг / сут була рекомендована до використання коротким курсом при загостренні симптомів остеоартрозу. У дослідження включили 10 051 хворого на остеоартроз, які були розділені на три групи в залежності від одержуваного лікування (мелоксикам - 7,5 мг / сут, лікарська форма диклофенаку з модифікованим вивільненням активної речовини - 100 мг / добу або плацебо протягом 28 днів) . У групі хворих, які отримували мелоксикам, зареєстровано значно меншу кількість побічних ефектів з боку травної системи, ніж у хворих, які лікувалися диклофенаком (рис. 99). У групі мелоксикаму у 5, а в групі диклофенаку у 7 пацієнтів спостерігали серйозні побічні ефекти (ульцерогеннадію, перфорація виразки, шлунково-кишкова кровотеча) (р> 0,05). Ендоскопічно у 4 пацієнтів, які отримували диклофенак, виявлені ускладнення виразки, в той час як в групі мелоксикаму таких не виявили. У групі мелоксикаму загальна тривалість госпіталізації в зв'язку з розвитком побічних ефектів склала 5 днів, тоді як в групі диклофенаку - 121 день. Серед відмовилися від лікування в зв'язку з цим 254 (5,48%) хворих приймали мелоксикам і 373 пацієнта (7,96%) - диклофенак (р <0,001). Побічні явища з боку травного тракту були причиною відмови хворих від продовження лікування в 3,02% випадків в групі мелоксикаму і в 6,14% випадків в групі диклофенаку (р <0,001). Однак значно більшу кількість хворих, які отримували мелоксикам, відмовилися від подальшого лікування в зв'язку з недостатньою його ефективністю (80 з 4635 в групі мелоксикаму і 49 з 4688 в групі диклофенаку, р <0,01). У групі пацієнтів, що приймали диклофенак, також відзначали більш виражену позитивну динаміку по ВАШ болю, ніж в групі мелоксикаму. Таким чином, результати дослідження свідчать про те, що профіль переносимості мелоксикаму значно краще в порівнянні з іншими НПЗП, включаючи диклофенак, що може бути обумовлено ЦОГ-2-селективність, а також іншими причинами (наприклад, дозою).

Метааналіз результатів 10 рандомізованих порівняльних досліджень ефективності і / або переносимості мелоксикаму в дозах 7,5 мг / сут і 15 мг / сут і референтних НПЗП (піроксикам - 20 мг / добу, диклофенак - 100 мг / добу, напроксен - 750 мг / добу) показав, що перший викликав значно меншу кількість побічних ефектів у порівнянні з референтними НПЗП (відносне співвідношення - ОС - 0,64, 95% ДІ 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Зокрема, у хворих, які приймали мелоксикам, рідше зазначалося ульцерогеннадію, перфорація виразки і шлунково-кишкова кровотеча (ОС = 0,52,95% ДІ 0,28-0,96), вони рідше відмовлялися від подальшого лікування в зв'язку з розвитком побічних ефектів (ОС = 0,59, 95% ДІ 0,52-0,67), а також рідше пред'являли скарги на диспепсію (ОС = 0,73,95% ДІ 0,64-0,84).

Німесулід - НПЗП, хімічно відрізняється від інших представників цього класу відсутністю кислотних властивостей. Німесулід - представник щодо нової групи дериватів сульфонанілідів (Bennett A., 1996). Цікаво, що спочатку німесулід характеризували як слабкий інгібітор ЦОГ, що було виявлено в різних дослідженнях in vitro. Передбачалося, що для німесуліду більш важливим є «непростагландіновий» механізм. За даними JR Vane і R. М. Boning (1996), коефіцієнт селективності німесуліду, певний in vitro з використанням системи інтактних клітин, становить 0,1.

Фармакокінетика препарату пов'язана не тільки з його селективність відносно ЦОГ-2, а й з особливістю його хімічної структури (на відміну від інших нестероїдних протизапальних засобів німесулід має слабкі кислотні властивості) і часом напіввиведення (у німесуліду - 1,5-5 ч, у пироксикама - близько 2 днів).

Блокування ферменту фосфодіестерази IV обумовлює і інші позитивні ефекти німесуліду:

• пригнічення продукції вільних кисневих радикалів,
• блокування металлопротеаз (стромелизина (протеогліканази) і колагенази)
• антигістамінний ефект.

Результати численних досліджень свідчать про високу ефективність та безпечність німесуліду у хворих на остеоартроз. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні P. Blardi і співавтори (1991) вивчали ефективність німесуліду у 40 хворих з «остеоартроз різної локалізації» і виявили перевага німесуліду щодо зменшення болю в суглобах і ранкової скутості. В іншому дослідженні з аналогічним дизайном RL Dreiser і співавтори (1991) виявили значну перевагу німесуліду в порівнянні з плацебо в лікуванні 60 хворих на остеоартроз колінних суглобів протягом 2 тижнів за даними ВАШ болю і АФІ Лекена, при цьому частота виникнення побічних ефектів у групі хворих , які отримували препарат, не перевищувала таку в групі плацебо.

У табл. Узагальнені результати контрольованих досліджень, в яких порівнювали ефективність і безпеку німесуліду з референтними НПЗП. Тривалість лікування в ході цих досліджень коливалася від 3 тижнів до 6 міс, німесулід та препарати порівняння призначали в терапевтичних дозах, за винятком дослідження, проведеного V. Fossaluzza і співавторами (1989), в якому добова доза напроксену (500 мг) була явно недостатньою.

Целекоксиб - перший представник групи коксибів - специфічних інгібіторів ЦОГ-2. Препарат відповідає всім критеріям ЦОГ-2-специфічного НПЗП - інгібує ЦОГ-2 in vitro і in vivo, проявляє протизапальну і аналгезивну активність у людини, доза препарату, необхідна для пригнічення синтезу ПГ в шлунку і порушення агрегації тромбоцитів in vivo, у багато разів вище терапевтичної. Для пригнічення активності ЦОГ-1 концентрація целекоксибу повинна в 375 разів перевищувати таку для придушення активності ЦОГ-2.

Одним з перших великих порівняльних досліджень ефективності целекоксиба (в Україні зареєстровано препарат Целебрекс, який спільно просувають компанії «Pfizen» і «Pharmacia Corp.») було дослідження, проведене L. Simon і співавторами (1999), в рамках якого 1149 пацієнтів з остеоартрозом були розподілені на кілька груп: целекоксиб по 100, 200 і 400 мг 2 рази на добу (240,235 і 218 хворих відповідно), напроксен по 500 мг 2 рази на добу (225 пацієнтів) і плацебо (213 пацієнтів). Ефективність обох препаратів була достовірно вище, ніж плацебо. Частота виявлених при ендоскопії виразок слизової оболонки шлунково-кишкового тракту в групі плацебо склала 4%, вона не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували целекоксиб (в дозі 100 мг 2 рази на добу - 6%; в дозі 200 мг 2 рази на добу - 4% ; в дозі 400 мг 2 рази на добу - 6%; р> 0,05 у всіх випадках). Частота ураження травного тракту у хворих, які отримували напроксен, була істотно вище - 26% (р <0,001 у порівнянні з плацебо і всіма дозами целекоксибу).

CLASS ( The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) - багатоцентрове (386 центрів) контрольоване подвійне сліпе рандомізоване дослідження переносимості целекоксиба у 8059 хворих на остеоартроз і ревматоїдний артрит. Досліджуваний препарат призначали в дозі 400 мг 2 або 4 рази на добу, т. Е. В дозі, в 2 або 4 рази перевищує дозволену FDA для хворих на ревматоїдний артрит і остеоартроз, в той час як препарати порівняння призначали в терапевтичних дозах: ібупрофен в дозі 800 мг 3 рази на добу і диклофенак в дозі 75 мг 2 рази на добу. Крім того, для профілактики гострих серцево-судинних подій допускали прийом ацетилсаліцилової кислоти в дозі нижче 325 мг / сут. Результати дослідження свідчать про те, що частота побічних ефектів з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту при використанні целекоксиба в дозі, в 2-4 рази перевищує максимальну терапевтичну, протягом 6 міс менше, ніж при прийомі препаратів порівняння (ібупрофен і диклофенак) в стандартних терапевтичних дозах. У хворих, які приймали нестероїдні протизапальні засоби, значно частіше, ніж при лікуванні целекоксибом, спостерігали розвиток симптоматичних виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту і їх ускладнень (перфорація, стеноз, кровотеча) - в групі целекоксибу частота цих побічних ефектів склала 2,08%, в групі препаратів порівняння - 3,54% (р = 0,02). При більш детальному статистичному аналізі виявлено відсутність достовірних відмінностей частоти виникнення ускладнень виразок шлунка і дванадцятипалої кишки між досліджуваними групами (0,76 і 1,45% відповідно, p = 0,09). На думку авторів, це було пов'язано з прийомом частиною хворих (> 20%) ацетилсаліцилової кислоти - серед цієї категорії пацієнтів частота ускладнень пептичних виразок в групах целекоксиба і препаратів порівняння склала відповідно 2,01 і 2,12% (р = 0,92) , частота симптоматичних виразок та їх ускладнень - відповідно 4,7 і 6% (p = 0,49). У той же час у хворих, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, була виявлена статистично достовірна різниця частоти ускладнень пептіческіхязв між групами целебрекса (0,44%) і нестероїдних протизапальних засобів (1,27%, р = 0,04), а також частоти симптоматичних виразок і їх ускладнень (1,4 і 2,91% відповідно, р = 0,02). Однак частота побічних ефектів з боку серцево-судинної системи в групах целекоксиба і НПЗП була однаковою незалежно від прийому ацетилсаліцилової кислоти. Таким чином, за даними дослідження CLASS, для целекоксибу в дозах, що перевищують терапевтичну, характерна більш низька частота розвитку симптоматичних виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту в порівнянні з НПЗП в стандартних дозах. Супутня терапія ацетилсаліциловою кислотою в низьких дозах привела до погіршення переносимості целекоксиба у хворих на остеоартроз і ревматоїдний артрит.

З огляду на, що целекоксиб не пригнічує тромбоцитарную ЦОГ-1 і, отже, на відміну від неселективних НПЗП не впливає на агрегацію тромбоцитів, останнім часом широко обговорюється питання про можливе підвищення частоти серцево-судинних катастроф, обумовлених гіперкоагуляції (інфарктміокарда, інсульт), раніше описаних у хворих, які приймали інший специфічний інгібітор ЦОГ-2 - рофекоксиб. Однак при аналізі бази даних, яка включала більше 13 000 пацієнтів, які лікувалися целекоксибом, і результатів дослідження CLASS у хворих з ОА і РА не виявлено підвищення частоти цих ускладнень.

Метою іншого подвійного сліпого плацебо-контрольованого, рандомізованого дослідження було порівняння ефективності та переносимості целекоксиба в дозі 200 мг / сут і диклофенаку в дозі 150 мг / сут у 600 хворих з ОА колінних суглобів. Динаміка первинних критеріїв ефективності (ВАШ і WOMAC) на тлі терапії целекоксибом і диклофенаком протягом 6 тижнів була більш виражена, ніж в групі плацебо. У той же час статистично достовірної різниці в ефективності між отримували целебрекс і диклофенак не виявлено. У 51% хворих спостерігали побічні ефекти (в групі плацебо - в 50%, в групі целекоксибу - в 50% і в групі диклофенаку - в 54% випадків).

Поява набряків, метеоризм і міалгію частіше відзначали в групах целекоксиба і диклофенаку, ніж в групі плацебо: Інші побічні ефекти зустрічалися однаково часто у хворих, які приймали целекоксиб і плацебо. У пацієнтів, які приймали диклофенак, частіше, ніж в групах целекоксиба і плацебо, реєстрували побічні ефекти з боку травної системи (25, 19 і 18% відповідно), серед них - диспепсію, діарею, біль в животі, нудоту і запори. Крім того, в групі диклофенаку спостерігали статистично значуще підвищення рівня печінкових трансаміназ, креатиніну в сироватці крові і зниження концентрації гемоглобіну в порівнянні з плацебо. У групі целекоксибу такі явища не виявлені. Можна зробити висновок, що ефективність целекоксибу в дозі 200 мг / сут щодо зменшення симптомів остеоартрозу колінного суглоба еквівалентна такої диклофенаку в дозі 150 мг / сут, але целекоксиб перевершує останній з безпеки і переносимості.

Результати недавно проведених досліджень, що свідчать про участь ЦОГ-2 в нормальному розвитку нирок в період ембріогенезу і підтримці електролітного балансу, вимагають більш глибокого вивчення нефрологічних та серцево-судинних побічних ефектів целекоксибу. Крім того, отримані дані про зниження іншим специфічним інгібітором ЦОГ-2 рофекоксибом гіпотензивний ефект інгібіторів ангіотензин перетворюючого ферменту (АПФ) і дозозалежне підвищення артеріального тиску і розвитку периферичних набряків. Тому особливо великий інтерес представляють дані A. Whelton і співавторів (2000), які провели аналіз результатів 50 клінічних випробувань, що включали понад 13 000 пацієнтів, близько 5000 з яких брали целекоксиб не менше 2 років.

Найбільш частими побічними ефектами були периферичні набряки (у 2,1%), артеріальна гіпертензія (у 0,8%), проте їх розвиток не залежало від дози і тривалості лікування. В цілому частота периферичних набряків у хворих, які отримували целекоксиб, не відрізнялася від такої у отримували плацебо і була нижчою, ніж при прийомі неселективних НПЗП. Розвиток набряків не приводило до збільшення маси тіла або підвищення артеріального тиску як у цілому по групі, так і у пацієнтів з наявністю факторів ризику цього ускладнення, наприклад у осіб, які отримували діуретичну терапію. Не відмічено негативних лікарських взаємодій целекоксиба блокаторами бета-блокатори, блокаторами кальцієвих каналів, інгібіторами АПФ і діуретиками. Всі ці дані переконливо свідчать про те, що целекоксиб не тільки має сприятливий профіль безпеки щодо травного тракту, але і добре переноситься хворими з високим ризиком НПЗП-індукованого ураження нирок і патології серцево-судинної системи. Таким чином, розвиток нефрологічних та серцево-судинних побічних ефектів не є специфічною властивістю засобів класу інгібіторів ЦОГ-2 і, ймовірно, пов'язано з ідіосинкразією на рофекоксиб або його метаболіти.

Попередній аналіз показав фармакоекономічні переваги целекоксиба в порівнянні з неселективними НПЗП у пацієнтів груп ризику розвитку НПЗП-індукованих важких ускладнень з боку травного тракту з урахуванням витрат на їх профілактику (використання мізопростолу або омепразолу). Наприклад, у хворих з РА без ризику розвитку НПЗП-гастропатії частота цих ускладнень становить 0,4%. Якщо припустити, що целекоксиб знижує частоту цього ускладнення на 50%, то запобігання одного ускладнення буде спостерігатися тільки у 1 з кожних 500 пацієнтів. У той же час у хворих похилого віку, що мають 5% ризик НПВПіндуцірованних ускладнень, лікування целекоксибом може запобігти їх розвиток вже у 1 з 40 пацієнтів. Це послужило підставою для включення ЦОГ-2-інгібіторів (і в першу чергу целекоксиба) в стандарт терапії ОА в США (ACR, 2000).

Метою нашого дослідження було оптимізувати якість лікування на підставі включення в комплекс медикаментозного лікування ОА ЦОГ-2-інгібітора целекоксиба і вивчити його вплив на якість життя пацієнтів.

Обстежено 15 пацієнтів з ОА у віці 49-65 років, середня тривалість захворювання склала 5,0 + 2,3 року. Обов'язковою критерієм включення в дослідження була наявність ураження колінних суглобів. У 10 пацієнтів з ОА діагностовано II рентгенологічна стадія, у 5 - III. Отмивочний період для НПЗП склав не менше 7 днів до початку дослідження. Пацієнти з ОА отримували целекоксиб у дозі 200 мг / добу протягом 3 міс.

Для визначення ефективності терапії у пацієнтів з остеоартрозом оцінювали індекс Лекена, біль по ВАШ, успішність лікування на думку пацієнта і лікаря. Всім пацієнтам з остеоартрозом до і після курсу терапії проводили ультрасонографическое дослідження колінних суглобів на апараті SONOLINE Omnia (Siemens) лінійним датчиком 7,5L70 (частота 7,5 МГц) в режимі «ortho» в подовжній і поперечній площинах. Під час УЗД здійснювали пошарове оцінку стану капсули суглоба і її синовіальної оболонки, а також синовіальної рідини, гиалинового хряща, епіфізів кісток і періартикулярних тканин.

Оцінку якості життя проводили з використанням опитувальника SF-36.

У пацієнтів з ОА на тлі терапії целекоксибом вираженість болю по ВАШ знизилася на 54%, індекс Лекена - на 51%. Пацієнти оцінили ефективність лікування целекоксибом як дуже хорошу і добру (9 і 6 осіб відповідно).

За даними аналізу шкал SF-36, вплив захворювання на емоційний стан, фізичні функції і психічне здоров'я пацієнтів виражено незначно. Відзначено велике число позитивних відповідей на лікування.

Переносимість лікування оцінена як добра і дуже хороша і лікарем, і пацієнтами. У 1 пацієнта спостерігалася нудота, у 2 - біль в епігастральній ділянці та правому підребер'ї, у 1 - зниження гостроти зору (при огляді офтальмолога об'єктивних змін не виявлено).

Всі побічні явища зникали самостійно і не вимагали відміни або зниження дози лікарського препарату.

У 85% хворих на остеоартроз запропонована схема терапії дозволила повністю купірувати біль, а відзначався раніше синовит (за даними клінічного обстеження, УЗД) що невиявлений ні у одного з пацієнтів.

Під впливом комплексної терапії у пацієнтів достовірно покращився більшість показників якості життя і особливо повсякденна активність і емоційний стан.

Ще одним представником групи коксибів є препарат рофекоксиб. У серії клінічних досліджень було встановлено ефективність рофекоксиба у хворих на остеоартроз (в дозі 12,5 мг / сут і 25 мг / сут), ревматоїдному артриті (25 мг / добу) і синдромом болю в нижній частині спини (25 мг / добу). За даними подвійного сліпого плацебо-контрольованого рандомізованого порівняльного дослідження застосування целекоксибу в дозі 200 мг / добу (63 хворих на остеоартроз колінних суглобів) і рофекоксибу в дозі 25 мг / добу (59 хворих на остеоартроз колінних суглобів), через 6 тижнів лікування статистично достовірних відмінностей в позитивній динаміці основних критеріїв ефективності на тлі прийому целекоксибу і рофекоксибу не виявлено (р> 0,55), в той же час зміни показників були значно вище, ніж в групі плацебо (р <0,05). Загальна кількість побічних ефектів в групах целекоксиба і рофекоксиба було однаковим, проте в першій значно рідше відзначалися побічні ефекти з боку травного тракту, що свідчить про кращу переносимість целекоксиба в порівнянні з рофекоксибом в досліджуваних дозах.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]