Нові можливості в лікуванні інфантильних гемангіом за допомогою пропранололу

Інфантильна гемангіома (ІГ) – поширена доброякісна судинна пухлина, що виникає переважно у недоношених дітей та дівчаток, локалізуючись переважно на голові та шиї. Захворюваність серед доношених новонароджених, за даними різних авторів, коливається від 1,1-2,6% до 10-12%. Інфантильна гемангіома діагностується при народженні або невдовзі після нього. Особливістю інфантильної гемангіоми є можливість швидкого росту протягом перших тижнів і місяців життя, з формуванням грубого косметичного дефекту та порушенням життєво важливих функцій.

Гемангіоми входять до великої групи судинних аномалій. Під час вивчення цієї патології було розроблено багато різних класифікацій. Ця робота базується на прийнятій у світовій практиці класифікації, запропонованій Міжнародним товариством з вивчення судинних аномалій (ISSVA), згідно з якою всі судинні аномалії слід поділяти на судинні пухлини та судинні мальформації (дефекти розвитку).

Інфантильна гемангіома є найпоширенішою судинною пухлиною. Вроджені гемангіоми (ВГ) схожі на інфантильну гемангіому. Їхньою особливістю є максимальний внутрішньоутробний ріст пухлини, яка часто досягає великих розмірів при народженні та може мати вогнища некрозу як прояв спонтанної регресії, що вже почалася.

До рідкісних судинних пухлин належать гофровані ангіоми та капошіформні гемангіоендотеліоми; вони можуть поєднуватися з тромбоцитопенією споживання (синдром Казаха-Меррітта).

Судинні мальформації зазвичай або не видно при народженні, або маскуються під гемангіоми. Вони не характеризуються ні спонтанною регресією, ні швидким зростанням. Збільшення об'єму ураження можливе в періоди фізіологічного розтягування.

Інфантильна гемангіома проходить чотири фази у своєму розвитку. Перша фаза (швидка проліферація) характеризується швидким зростанням, потім ріст пухлини сповільнюється і настає фаза повільної проліферації. У фазі стабілізації пухлина не росте, а у фазі інволюції вона зазнає зворотного розвитку.

У більшості пацієнтів фаза швидкої проліферації триває від 1 до 4 місяців, фаза повільної проліферації – до 6 місяців, фаза стабілізації – до року, а після року – фаза інволюції.

Патологічний ріст ендотеліальних клітин відіграє ключову роль у патогенезі інфантильної гемангіоми. Під час ембріогенезу з мезодерми формуються кровоносні судини та клітини крові. Під впливом специфічних активаторів ангіогенезу мезодерма диференціюється в гемангіобласти та, нерівномірно ущільнюючись, утворює ангіогенні групи: із зовнішніх клітин ангіогенної групи формуються ендотеліальні клітини, а з внутрішніх – клітини крові.

Інфантильна гемангіома походить з гемангіобластів. Клітини гемангіоми експресують маркери гемопоетичних та ендотеліальних клітин. Згодом диференційована ангіогенна група перетворюється на первинну судинну трубку (васкулогенез), а потім відбувається ріст уже сформованих судинних трубок, їх об'єднання в замкнуту судинну мережу (ангіогенез). Нормальний ангіогенез повністю закінчується до народження та відновлюється лише в періоди швидкого росту, при деяких захворюваннях та станах (ішемія, травма) як компенсаторна реакція, а також при різних патологічних станах (наприклад, пухлинах).

Регуляція ангіогенезу – складний багатофакторний процес, але як основні регулятори можна виділити два фактори: VEGF – фактор росту судинного ендотелію, залежний від фази, та FRF – фактор росту фібробластів, який збільшується у фазі швидкої проліферації та зменшується, а потім повністю зникає у фазах стабілізації та інволюції.

У 85-90% випадків інфантильні гемангіоми зазнають спонтанної регресії до шкільного віку, а у фазі інволюції в пухлинних клітинах визначаються маркери апоптозу. Механізм початку зменшення інфантильних гемангіом незрозумілий. Відомо, що їх зменшення пов'язане зі збільшенням кількості тучних клітин та п'ятикратним збільшенням кількості апоптотичних клітин, третина з яких є ендотеліальними.

У 10-15% випадків інфантильні гемангіоми потребують втручання у проліферативній фазі через загрозливу для життя локалізацію (дихальні шляхи), місцеві ускладнення (виразки та кровотечі), грубий косметичний дефект та психологічну травму.

Досі терапія дитячої гемангіоми була досить стандартизованою – глюкокортикоїди (преднізолон або метилпреднізолон) використовувалися досить довго та у високих дозах. Якщо гормональна терапія неефективна, призначається препарат другої лінії – інтерферон, а якщо він неефективний – вінкристин.

Глюкокортикоїди особливо ефективні на ранній стадії проліферації з високим рівнем VEGF, який є основною мішенню для стероїдів. Вони пригнічують ріст пухлини та зменшують її розміри. Частота стабілізації та неповної ремісії досягає 30-60% з першими ознаками покращення лише на 2-3-му тижні. Преднізолон per os зазвичай призначають у дозі 5 мг/кг протягом 6-9 тижнів, потім у дозі 2-3 мг/кг ще протягом 4 тижнів, чергуючи прийом – наступні 6 тижнів. Стероїди при такому режимі дозування слід припиняти поступово, щоб уникнути адренальної кризи та відновлення росту гемангіоми.

Інтерферон альфа-2a або 2b (1x106 ^- 3x106 ^Од /м2) індукує ранню інволюцію великих гемангіом, блокуючи міграцію ендотеліальних та гладком'язових клітин, а також фібробластів шляхом зниження вироблення колагену та основного фактора росту фібробластів з першими ознаками регресії через 2-12 тижнів лікування.

Ефективність вінкристину близька до 100% при режимі дозування 0,05-1 мг/м2 ^шляхом інфузії один раз на тиждень з початковими ознаками інволюції після 3 тижнів лікування.

Однак, при використанні стандартних препаратів часто виникають серйозні побічні ефекти. При лікуванні преднізолоном – катаракта, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія, діабет, стеатоз печінки; інтерфероном – лихоманка, міалгія, лейкопенія, гемолітична анемія, пульмоніт, інтерстиціальний нефрит; вінкристином – запор, біль у нижній щелепі, периферична нейропатія, мієлотоксичність.

Альтернативні методи лікування дитячих гемангіом включають лазерну хірургію, склерозуючі та емболічні засоби, кріодеструкцію, хірургічне втручання або різні їх комбінації. Однак навіть у цих випадках не завжди вдається досягти бажаного результату.

Тому великий інтерес викликала нова інформація про перспективний препарат для фармакотерапії судинної гіперплазії – пропранолол, який давно відомий як антигіпертензивний засіб.

Пропранолол – неселективний бета-адреноблокатор з антиангінальною, гіпотензивною та антиаритмічною дією. Неселективно блокуючи бета-адренорецептори, він має негативну хроно-, дромо-, бальзамо- та інотропну дію (уповільнює частоту серцевих скорочень, пригнічує провідність та збудливість, знижує скоротливість міокарда).

Протягом багатьох років пропранолол застосовувався не лише у дорослих для лікування гіпертонії, але й у дітей із серцевою патологією для корекції вроджених вад серця та аритмій. У процесі лікування серцевої патології у дітей співробітники лікарні Бордо (Франція) на чолі з доктором С. Леот-Лабрезом виявили, що пропранолол може пригнічувати ріст та викликати регресію гемангіом. У дитини з поєднаною патологією – обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією та персистуючою гемангіомою носа, наступного дня після початку лікування пропанолом було відзначено, що пухлина стала м’якшою та темнішою.

Дозу кортикостероїдів, які безуспішно застосовувалися для лікування гемангіоми, було зменшено, але пухлина продовжувала зменшуватися. Після припинення лікування кортикостероїдами гемангіома більше не росла, а її поверхня стала повністю плоскою до 14-го місяця життя дитини.

Друге спостереження в тій самій лікарні було проведено у дитини з поверхневою інфантильною капілярною гемангіомою, локалізованою на правій стороні голови, яка перешкоджала відкриттю правого ока. Незважаючи на лікування кортикостероїдами, пухлина продовжувала зростати. Крім того, МРТ виявила наявність внутрішньошийних уражень, що спричиняють здавлення трахеї та стравоходу. Ультразвукове дослідження, проведене у пацієнта, показало збільшення серцевого викиду, у зв'язку з чим було розпочато лікування пропранололом у дозі 2 мг/кг/добу. Через сім днів дитина змогла відкрити праве око, а пухлина біля привушної залози значно зменшилася в розмірах. Лікування преднізолоном було припинено до 4-го місяця життя дитини, і рецидиву росту не спостерігалося. До 9-го місяця праве око відкрилося задовільно, і серйозних порушень зору не відзначалося.

Після отримання письмової інформованої згоди від батьків, пропранолол було розпочато ще дев'ятьом дітям з тяжкими або спотворюючими інфантильними капілярними гемангіомами. У всіх пацієнтів протягом 24 годин після початку лікування спостерігалася зміна кольору гемангіом з інтенсивно-червоного на фіолетовий та помітне пом'якшення ураження. Потім гемангіоми продовжували регресувати, поки не стали майже плоскими, із залишковою телеангіектазією шкіри. Про системні побічні ефекти не повідомлялося.

Співробітники Дитячої клінічної лікарні Цюриха (Швейцарія) провели ретроспективний аналіз даних з грудня 2008 року по грудень 2009 року щодо ефективності пропранололу як препарату першої лінії для лікування судинної гіперплазії, а також його впливу на гемодинаміку. Оцінку проводили в однорідній групі дітей з проліферуючими проблемними гемангіомами, яких лікували пропранололом (2 мг/кг/день). Проблемні гемангіоми визначалися як гемангіоми, які неминуче призводять до функціональних або косметичних дефектів за відсутності лікування. У дослідженні взяли участь пацієнти віком 9 місяців або молодше, які пройшли повне 2-денне обстеження в лікарні та не отримували попередньої кортикостероїдної терапії. Батьки пацієнтів повинні були дати згоду на використання препарату поза показаннями. Окрім лікування пропранололом, жодної альтернативної або ад'ювантної терапії не проводилося (двоє немовлят раніше лікувалися лазерною терапією безуспішно - їхні пухлини продовжували збільшуватися в розмірах).

Результат оцінювали за фотографіями за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), даними ультразвукового дослідження та, за необхідності, офтальмологічним обстеженням. Відповідь на терапію та гемодинамічні параметри реєстрували з початку терапії протягом тривалого періоду у фіксовані моменти часу. У дослідження було включено двадцять п'ять дітей (середній вік 3,6 (1,5-9,1) місяців). Середній час спостереження становив 14 (9-20) місяців, а 14 пацієнтів завершили курс лікування у середньому віці 14,3 (11,4-22,1) місяців із середньою тривалістю лікування 10,5 (7,5-16) місяців. У всіх пацієнтів через 7 місяців спостерігалося значне зменшення інтенсивності забарвлення гемангіом (до -9 за шкалою ВАС) та значне зменшення розміру гіперплазії (до -10 за шкалою ВАС). Середня товщина ураження, виявлена за допомогою ультразвукового дослідження на початку лікування та через 1 місяць, становила 14 (7-28) мм та 10 (5-23) мм відповідно. У дітей з ураженнями періокулярних ділянок астигматизм та амбліопія зникли протягом 8 тижнів. Загальна переносимість препарату була доброю, змін гемодинаміки не відзначалося. Загалом, побічні ефекти під час лікування пропранололом дуже незначні порівняно із серйозними побічними ефектами кортикостероїдів та інтерферону-а (розвиток спастичної диплегії з ймовірністю до 25%). Істотних відмінностей у сприйнятливості між глибокими та поверхневими гемангіомами не виявлено, але склалося певне враження, що поверхневі гемангіоми залишають після себе телеангіектатичні зміни шкіри, тоді як глибокі гемангіоми частіше зникають повністю.

У двох з 14 пацієнтів, які завершили курс лікування, через 8 тижнів після припинення терапії спостерігалося незначне повторне зростання та потемніння гіперплазії. Цих пацієнтів повторно лікували пропранололом протягом 11 та 8,5 місяців відповідно з успішними результатами. Рецидиви, очевидно, траплялися приблизно у 20-40% випадків. Примітно, що повторне зростання гемангіом після припинення терапії спостерігалося також у дітей старше 12-14 місяців, тобто в той час, коли вважається, що проліферативна фаза гіперплазії вже завершена. Це неочікуване явище може свідчити про те, що пропранолол уповільнює природний ріст гемангіом. Ознаки, що вказують на можливість повторного росту після припинення лікування, поки що невідомі. Однак рецидиви гемангіом зазвичай легкі, і пацієнти добре реагують на повторне лікування.

Дослідження швейцарських лікарів вирізнялися суворими критеріями відбору, описуючи групи пацієнтів різного віку, з різними стадіями та перебігом гемангіом та які отримували альтернативну терапію разом із пропранололом. Було підтверджено чудовий ефект та добру переносимість пропранололу, і запропоновано використовувати його як препарат першої лінії для лікування дитячих гемангіом.

Дж. Госвамі та ін. повідомили про застосування пропранололу (2 мг/кг/день, розділене на 3 дози) у 12 дітей (9 дівчаток) із середнім віком 4,5 місяця протягом 1-9 тижнів (в середньому 4 тижні), яких раніше лікували кортикостероїдами як терапією першої лінії. Побічних ефектів при лікуванні пропранололом не спостерігалося, за винятком тимчасової брадикардії у одного пацієнта, яка спонтанно пройшла. Автори припускають, що пропранолол може бути кращим варіантом для лікування дитячої гемангіоми як препарат першої лінії.

Подібні результати були отримані YBJin та ін. у проспективному дослідженні пропранололу як препарату першої лінії для лікування інфантильної гемангіоми у 78 дітей із середнім віком 3,7 місяця (1,1-9,2 місяця). Терапія тривала в середньому 7,6 місяця (2,1-18,3 місяця). Після тижня лікування регресія гемангіоми спостерігалася у 88,5% випадків, а через 1 місяць - у 98,7%. До лікування виразка гемангіом спостерігалася у 14 пацієнтів, вона зникла після 2 місяців лікування пропранололом. Легкі побічні ефекти пропранололу спостерігалися у 15,4% випадків, а рецидивне зростання гемангіоми після припинення лікування - у 35,9%.

А. Звулунов та ін. повідомили про результати лікування пропранололом (2,1 мг/кг/добу, діапазон від 1,5 до 3 мг/кг/добу, протягом 1-8 місяців, в середньому 3,6 місяця) у 42 пацієнтів дитячого віку (віком від 7 до 12 місяців) з гемангіомами в постпроліферативній фазі. Візуальний індекс шкали гемангіоми в результаті лікування знизився з 6,8 до 2,6 (p < 0,001). До лікування значення цього індексу зменшувалося на 0,4% на місяць, а під час лікування пропранололом - на 0,9% (p < 0,001). Побічні ефекти були незначними та спостерігалися у 4 пацієнтів: у 2 спостерігалися тимчасові порушення сну, у 1 - тимчасова задишка, а у 1 - сонливість. У жодному випадку не було потреби переривати лікування пропранололом. На основі цих результатів автори роблять обґрунтований висновок, що пропранолол має унікальну ефективність у лікуванні гемангіом і може бути рекомендований як препарат першої лінії для лікування інфантильної гемангіоми не лише в проліферативній, але й у постпроліферативній фазі.

Таким чином, згідно з літературними даними, результати застосування пропранололу при інфантильній гемангіомі протягом 3 років свідчать про очевидні переваги цього препарату над раніше застосовуваними преднізолоном, інтерфероном та вінкристином:

• зупинка не тільки росту, але й зменшення розмірів пухлини зі 100% результатом;
• перші ознаки покращення (зміна кольору та щільності пухлини) вже в перший день лікування;
• значне зменшення природного перебігу дитячої гемангіоми;
• можливість припинення прийому глюкокортикоїдів;
• коротший термін лікування;
• рідкісні та виліковні рецидиви;
• менше та м’якші побічні ефекти;
• дешевизна препарату;
• багатонаправлений механізм дії.

Розглянемо механізм дії пропранололу детальніше. Пропранолол викликає вазоконстрикцію гемангіоми. Як відомо, вона регулюється різними ендогенними факторами, серед яких ключову роль відіграє медіатор вегетативної нервової системи адреналін, який здатний викликати вазоконстрикцію шляхом активації бета1-адренорецепторів, або вазодилатацію шляхом активації бета2-адренорецепторів. Залежно від парціального тиску кисню та вуглекислого газу, судинний тонус відповідно підвищується або знижується. Крім того, цей тонус регулюється іншими медіаторами, які або звужують судини (ендотелін-1, ангіотензин II, вазопресин), або розширюють їх (простациклін, оксид азоту, дофамін).

Судинорозширювальний ефект адреналіну, спричинений активацією бета2-адренорецепторів, опосередковується каскадом біохімічної передачі сигналів. Бета2-рецептори, активовані адреналіном, взаємодіють з Gs-білком в ендотеліальних клітинах. Цей тримерний GTP-зв'язуючий білок при взаємодії з рецептором розпадається на α-субодиницю, яка активується при обміні GDP на GTP, та β-γ-субодиницю (вона може мати власну активність), α-субодиницю, яка взаємодіє з мембранним ферментом аденілатциклазою. Аденілатциклаза каталізує перетворення АТФ у циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ), який діє як вторинний месенджер та активує протеїнкіназу А (цАМФ-залежну А-кіназу). Потім активовані каталітичні субодиниці А-кінази фосфорилюють різні білки, що є її субстратами. У цьому випадку фосфатна група переноситься з АТФ на певний амінокислотний залишок (сері- або треонін). В ендотеліальних клітинах активована А-кіназа стимулює NO-синтазу, що призводить до збільшення утворення та вивільнення NO. У свою чергу, NO дифундує в гладком'язові клітини, де активує розчинну гуанілатциклазу, яка каталізує утворення циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Останній активує протеїнкіназу G, яка індукує судинну релаксацію шляхом фосфорилювання міозину.

Пропранолол пригнічує судинорозширювальну дію адреналіну шляхом блокування бета2-адренорецепторів. Внаслідок вазоконстрикції кровотік до пухлини зменшується, колір пухлини та її натяг змінюються (стає м’якшим) через 1-3 дні після початку лікування.

1. Вазодилатація. Контролюючи судинний тонус, бета-адренергічний агоніст викликає вазодилатацію через вивільнення NO. Навпаки, бета-адренергічні антагоністи, такі як пропранолол, викликають вазоконстрикцію (шляхом пригнічення синтезу та вивільнення NO).
2. Ангіогенез. Бета-адренергічні агоністи стимулюють синтез проангіогенних факторів (факторів росту (VEGF та bFGF) та матриксних металопротеїназ (MMP-2 та MMP-9)) та активують проангіогенні каскади (ERK/MAPK), що супроводжується посиленням ангіогенезу. Пропранолол знижує рівень проангіогенних білків та пригнічує каскад ERK/MAPK, що супроводжується зниженням ангіогенезу.
3. Апоптоз. Бета-адренергічні агоністи пригнічують апоптоз через src. Навпаки, бета-блокатори індукують апоптоз.

Пропранолол також знижує експресію VEGF. У проліферативній фазі гемангіоми збільшується утворення колагенази IV, проангіогенних факторів: фактора росту судинного ендотелію (VEGF) та, меншою мірою, фактора росту фібробластів. Під час інволюції гемангіоми їх утворення зменшується. Тканинний інгібітор металопротеїнази (TIMP) експресується лише у фазі інволюції гемангіоми. За умов гіпоксії експресія VEGF збільшується через посилення транскрипції гіпоксією-індукованого фактора HIF-la: дефіцит кисню призводить до збільшення внутрішньоклітинної концентрації HIF-la в його активній формі. HIF-la індукує транскрипцію гена VEGF, що призводить до посилення проліферації прилеглих ендотеліальних клітин та секреції протеаз (металопротеїназ), які необхідні для реорганізації позаклітинного матриксу, координації диференціації судинних клітин (ендотеліальних клітин, гладком'язових клітин, перицитів) та ангіогенезу. Новоутворені судини збільшують доставку кисню, що призводить до зниження рівня активної форми HIF-la та подальшої експресії VEGF. Отже, існують фізіологічні механізми, що регулюють ангіогенез зі змінами парціального тиску кисню.

Важливо, що експресія VEGF контролюється не лише парціальним тиском кисню (через HIF-la), але й адренергічною стимуляцією. Було показано, що адреналін та норадреналін можуть індукувати експресію VEGF. Src є медіатором протеїнкінази A, яка належить до родини цитоплазматичних тирозинкіназ, що беруть участь у каскаді передачі сигналу позаклітинної сигнально-залежної кінази (ERK)/мітоген-стимульованої протеїнкінази (MAPK). ERK та MAPK – це серин/треонінкінази, які фосфорилюють ядерні транскрипційні фактори, що регулюють експресію багатьох генів, що беруть участь у контролі проліферації. Сам VEGF має проангіогенні ефекти, принаймні частково через активацію каскаду ERK/MAPK. Таким чином, стимуляція бета2-адренергічних рецепторів може активувати проліферацію ендотеліальних клітин через два різні механізми: підвищення регуляції сигнального шляху ERK/MAPK (ймовірно, через src, який не пов'язаний з клітинним рецептором) та індукцію вивільнення VEGF, який сам по собі може активувати каскад ERK/MAPK. Тому бета-блокатори, такі як пропранолол, знижуючи експресію VEGF, пригнічують ангіогенез. Враховуючи, що порушення проліферації ендотеліальних клітин має ключове значення в патогенезі гемангіоми, здатність бета-блокаторів пригнічувати активність VEGF може пояснити їхній виражений вплив на проліферацію гемангіоми. Цікаво, що подібний ефект був виявлений для кортикостероїдів, які досі використовуються для лікування гемангіом.

Ще однією особливістю бета-блокаторів є їхній вплив на активність матриксних металопротеїназ (ММП), які є розчинними та мембранозв'язаними протеїназами, що каталізують деградацію та трансформацію білків позаклітинного матриксу. Вони відіграють ключову роль у фізіологічних та патофізіологічних процесах, таких як проліферація, міграція та адгезія клітин, ембріогенез, загоєння ран та процеси ангіогенезу, що беруть участь у рості та метастазуванні пухлини. За фізіологічних умов активність ММП регулюється на різних рівнях: транскрипція, активація неактивних попередників (цимогенів), взаємодія з компонентами позаклітинного матриксу та інгібування ендогенними інгібіторами, такими як ТІМП.

У дітей з гемангіомами у проліферативній фазі спостерігається підвищений рівень ізоферментів MMP-2 та MMP-9 у зразках крові та тканин. MMP-9 бере участь у міграції ендотеліальних клітин та тубулогенезі (початковій стадії ангіогенезу). Було показано, що інгібування MMP-9 уповільнює ангіогенез у мікросудинних ендотеліальних клітинах людини.

Існують дані, що експресія MMP-9 та MMP-2 регулюється бета-адренергічними рецепторами. Збільшення експресії MMP-2 та MMP-9, спричинене агоністами (адреналіном та норадреналіном), пригнічується пропранололом. Зниження експресії MMP-9 пропранололом призводить до пригнічення тубулогенезу ендотеліальних клітин, що є механізмом антиангіогенного ефекту пропранололу.

Апоптотичні процеси регулюються низкою каппаз, прокаппаз та білків родини B-клітинної лімфоми 2 (bcl-2). У проліферативній фазі у гемангіомах спостерігається низький рівень апоптозу. Однак у фазі інволюції частота апоптозу зростає у 5 разів, а експресія білка bcl-2, який пригнічує апоптоз, паралельно зменшується. Блокада бета-адренергічних рецепторів пропранололом може індукувати апоптоз у різних клітинах: в ендотеліальних або ракових клітинах підшлункової залози. Цікаво, що бета1-селективний блокатор метопролол має значно менш виражений апоптотичний ефект, а бета2-селективний блокатор бутоксамін індукує апоптоз сильніше, ніж пропранолол. Тому індукція апоптозу може бути ще одним можливим механізмом терапевтичної дії пропранололу на інфантильні гемангіоми.

При всіх перевагах пропранололу, він, як і будь-які ліки, не позбавлений недоліків – побічних ефектів. Це всім відомі брадикардія, гіпотензія, AV-блокада, бронхоспазм (зазвичай у дітей з атопією), синдром Рейно, рідко – шкірно-алергічні реакції.

Якщо такі відхилення присутні спочатку, це є протипоказанням до застосування пропранололу. Звідси ретельний відбір пацієнтів перед початком терапії цим препаратом. Застосування бета-блокаторів слід уникати протягом першого тижня життя, коли новонароджені поступово досягають оптимального споживання молока, а ймовірність розвитку спонтанної гіпоглікемії висока. Більшість немовлят з гемангіомами, які отримують лікування, старші та мають адекватне харчування.

Пропранолол застосовують у дітей раннього віку за різними показаннями (гіпертензія, вроджені вади серця, надшлуночкова тахікардія, синдром подовженого інтервалу QT, тиреотоксикоз) у дозі до 8 мг/кг/добу. Такі ускладнення, як гіпотензія, синусова брадикардія та гіпоглікемія, спостерігалися під час лікування гемангіом пропранололом і не мали серйозного клінічного значення, але вказували на необхідність ретельного спостереження та моніторингу всіх немовлят з гемангіомами, яких лікували пропранололом. Можливі побічні ефекти пропранололу мають значно менше клінічне значення порівняно із серйозним побічним ефектом (спастична диплегія) раніше застосовуваних антиангіогенних препаратів, таких як інтерферон-а. Небажані ефекти, властиві кортикостероїдній терапії, також добре відомі.

Запропонований режим дозування пропранололу – 2-3 мг/кг у 2-3 прийоми – не враховує індивідуальні особливості пацієнтів. Ступінь біотрансформації пропранололу суттєво варіюється у пацієнтів, і тому при призначенні однієї й тієї ж дози препарату концентрації можуть відрізнятися одна від одної в 10-20 разів. Це пов'язано з тим, що пропранолол метаболізується за участю ізоферменту цитохрому B-450 CYP2D6, який має генетичний поліморфізм. Вся популяція поділяється на повільних, швидких та нормальних метаболізаторів. Мутація в гені CYP2D6 може призвести до відсутності синтезу цього ферменту, синтезу дефектного білка, що не має активності, або зниженої активності. Поширеність повільних метаболізаторів серед різних етнічних груп значно варіюється. Відомо, що в європейській популяції, включаючи росіян, вони становлять 5-10%.

Клінічне значення уповільненого метаболізму полягає у посиленні ефекту пропранололу, що призначається у звичайних терапевтичних дозах, та значно частішому та ранньому (через зниження кліренсу) розвитку побічних ефектів, таких як гіпотензія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада та бронхоспазм.

Екстенсивні метаболізатори CYP2D6 є носіями мутантного алеля, який є дуплікацією гена CYP2D6.

У таких пацієнтів слід очікувати зниження терапевтичного ефекту через прискорену біотрансформацію та виведення препарату, тому пропранолол їм слід призначати у збільшеній дозі 3 мг/кг або частіше – 4 рази на добу.

Однак, навіть за нормального рівня метаболізму пропранололу, його тривале застосування призводить до зниження біотрансформації препарату, що супроводжується збільшенням періоду його напіввиведення. Відповідно, частоту введення препарату слід зменшити або дозу зменшити до 1/4-1/2 від початкової. Тому доцільно було б визначити початкову активність CYP2D6 у пацієнтів з інфантильною гемангіомою перед призначенням пропранололу, що дозволить виявити групи людей з повільним, швидким та нормальним метаболізмом пропранололу для вибору режиму дозування, що підходить для даного пацієнта, з метою оптимізації дози пропранололу та його терапевтичного ефекту. Водночас, якщо неможливо визначити ізоферменти цитохрому P450, лікування пропранололом можна розпочати з початкової дози 1 мг/кг з частотою введення 2 рази на день, а за відсутності суттєвої зміни частоти серцевих скорочень, артеріального тиску або будь-яких інших побічних ефектів, її можна збільшити до рекомендованого рівня 2 мг/кг 3 рази на день.

Беручи до уваги вищезазначене, автори пропонують наступну тактику моніторингу пацієнтів, яким призначено пропранолол.

У перші 6 годин після введення пропранололу щогодини контролюється артеріальний тиск та пульс. Якщо побічних ефектів немає, дитину відпускають на домашнє лікування, а потім оглядають через 10 днів, потім один раз на місяць – для оцінки переносимості препарату. Одночасно вимірюють артеріальний тиск та пульс, вагу (для корекції дози). За можливості на 60-й день лікування проводять ультразвукове вимірювання пухлини. На кожному візиті пухлину фотографують. Для вимірювання пухлини також можна використовувати звичайну вимірювальну стрічку.

Клінічні дослідження застосування пропранололу для лікування дитячої гемангіоми були проведені в Російській дитячій клінічній лікарні (Москва).

Метою дослідження є визначення показань, розробка схем лікування, моніторинг медикаментозної терапії та критеріїв ефективності лікування дитячої гемангіоми блокаторами ангіогенезу.

Були відібрані пацієнти з інфантильною гемангіомою в проліферативній стадії (45 пацієнтів від 2 місяців до 1,5 років). У дослідження не включалися пацієнти з протипоказаннями до призначення бета-адреноблокаторів.

Усім пацієнтам, включеним у дослідження, призначали пропранолол протягом 6 місяців. Початкова доза становила 1 мг/кг/добу. У разі легкої регресії пухлини дозу збільшували до 3 мг/кг/добу або додатково призначали преднізолон, а пацієнтам старше 1 року проводили ендоваскулярну оклюзію.

Перед лікуванням було проведено детальний опис місцевого стану та фотографування. Після призначення терапії місцевий стан оцінювався щодня протягом 7 днів, а потім один раз на місяць.

Для визначення безпеки терапії пацієнтам перед призначенням лікування проводили електрокардіографію з оцінкою частоти серцевих скорочень та атріовентрикулярної провідності. Протягом перших 7 днів частоту серцевих скорочень вимірювали щодня, а на сьомий день (потім – щомісяця) проводили електрокардіографію. У пацієнтів старше 10 років також контролювали артеріальний тиск та оцінювали функцію зовнішнього дихання.

У разі брадикардії, атріовентрикулярної блокади II-III ступеня, артеріальної гіпотензії та бронхообструкції терапію припиняли.

Результати оцінювали за припиненням росту та зменшенням розмірів гемангіоми, за зменшенням її щільності та яскравості кольору, а також за загоєнням трофічних порушень на поверхні пухлини та відсутністю негативної клінічної динаміки.

Шестимісячне лікування було завершено у 10 пацієнтів, лікування було припинено у 6 пацієнтів через побічні ефекти, а лікування продовжено у 29 пацієнтів. У всіх, хто завершив лікування, спостерігалася повна регресія гемангіоми, але трьом пацієнтам знадобилося збільшення дози пропранололу, а одному пацієнту було проведено ендоваскулярну оклюзію. У тих, хто продовжував лікування, гемангіоми знаходяться на різних стадіях регресії, але швидкість регресії варіюється. У 11 пацієнтів вона є недостатньою, що вимагало корекції лікування: збільшення дози пропранололу (10 пацієнтів), додавання інших методів лікування, включаючи призначення кортикостероїдів (3 пацієнти) та ендоваскулярну оклюзію (5 пацієнтів).

Наші дослідження показують, що пропранолол є ефективним та достатньо безпечним для лікування дитячої гемангіоми та може використовуватися як препарат першої лінії. Виражений терапевтичний ефект пропранололу на ріст гемангіоми може бути зумовлений трьома молекулярними механізмами: вазоконстрикцією, пригніченням ангіогенезу та індукцією апоптозу. Всі вони можуть бути задіяні на всіх етапах лікування: ранньому (зміна кольору поверхні гемангіоми), проміжному (припинення росту гемангіоми) та пізньому (регресія пухлини). Апоптоз не завжди призводить до повної регресії гемангіоми, і її ріст може відновитися після припинення лікування пропранололом. Лікування слід продовжувати до завершення проліферативної фази гемангіоми. Необхідні подальші дослідження для розробки оптимального протоколу дозування для кожного пацієнта.

Проф. Ю. А. Поляєв, проф. С. С. Постніков, д.б.н. А. А. Мильников, д.б.н. В. В. Гарбузов, А. Г. Нарбутов. Нові можливості лікування дитячих гемангіом пропранололом // Практична медицина. 8 (64) грудень 2012 / Том 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]