Лікарська хвороба в проблемі побічної дії ліків: сучасний стан

У XX ст. Побічна дія лікарських засобів і лікарська хвороба продовжують залишатися самими актуальними медичними та соціальними проблемами.

За даними ВООЗ, побічні дії ліків в даний час займає 5-е місце в світі після серцево-судинних, онкологічних, легеневих захворювань та травм.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Причини лікарської хвороби

Причиною щорічного неухильного збільшення випадків побічних дій ліків і лікарської хвороби є:

• порушення екології навколишнього середовища;
• наявність в продуктах харчування пестицидів, консервантів, антибіотиків і гормональних засобів;
• тривалість курсового лікування лікарськими засобами (ЛЗ) при багатьох захворюваннях;
• полипрагмазия (на тлі стресів, урбанізації, хімізації промисловості, сільського господарства і побуту);
• самолікування;
• безвідповідальність державної політики в питаннях продажу ліків (без рецептів);
• фармакологічний бум (зростання виробництва брендових ліків, генериків, БАДів).

Про фармацевтичному бум говорять цифри використання на фармацевтичному ринку України більше 7 тисяч ліків в 15 тисячах лікарських форм, вироблених 76 країнами світу. Ці дані підтверджуються обсягами аптечних продажів ліків вітчизняного та зарубіжного виробництва в грошовому, натуральному вираженні і доларовому еквіваленті.

З усіх проявів побічних дій лікарських засобів, за даними Українського центру з вивчення ПДЛС, 73% складають алергічні реакції, 21% - побічні прояви, пов'язані з фармакологічною дією ліків, і 6% - інші прояви. У дерматовенерології серед найбільш часто реєструються проявів побічних дій ліків зазначаються:

• справжні алергічні реакції (лікарська і сироваткова хвороба) - 1-30%;
• токсікоаллергіческіе реакції - 19%;
• псевдоаллергические реакції - 50-84%;
• фармакофобіі - немає даних.

Незважаючи на давність існування проблем побічних дій ліків і лікарської хвороби, в них до сих пір залишається багато невирішеного і дискусійного: відсутність офіційної статистики, відсутність єдиного погляду на їх термінологію і класифікацію, відсутність відповідності вітчизняної термінології істинних алергічних реакцій на ліки термінології МКБ-10 го перегляду, питання діагностики побічних дій ліків і лікарської хвороби, і зокрема, доцільності постановки шкірних проб з ліками перед опе атівность втручанням і початком антибіотикотерапії, питання терапії лікарської хвороби.

В даний час дані офіційної статистики є лише вершиною айсберга, так як практично вона не ведеться.

Загальновизнана класифікація побічних дій ліків відсутня. Основні підходи (етіологічний та клініко-описовий), які раніше використовувалися при складанні класифікацій, в даному випадку виявилися неспроможні, тому що відомо, що один і той же лікарський препарат може викликати різну клінічну картину і навпаки. Тому в основу нині діючих класифікацій побічних дій ліків найчастіше ставлять патогенетичний принцип. Сучасними уявленнями найбільш відповідає класифікація, в якій виділяють:

• фармакологічне побічна дія;
• токсичну побічну дію;
• побічна дія, обумовлене порушенням імунної системи;
• псевдоаллергические реакції на ліки;
• канцерогенну дію;
• мутагенна дія;
• тератогенну дію;
• побічна дія, обумовлене масивним бактеріоліз або зміною екології мікробів (реакція Яриша - Герксгеймера, кандидомікоз, дисбактеріоз);
• лікарська залежність (наркоманія і токсикоманія, толерантність, синдром абстиненції, психогенні реакції і псіхофобіі).

У клінічній практиці з усіх видів побічної дії фармакотерапії найбільшого поширення набули реакції, зумовлені порушенням імунної системи організму, так звані справжні алергічні реакції. Однак питання про їх термінології до сих пір залишається діскутабельним. Якщо Е. А. Аркін (1901), Е. М. Тареев (1955), Е. Я. Северова (1968), Г. Маждраков, П. Попхрістов (1973), Н. М. Грачова (1978) прояви справжніх алергічних реакцій на медикаменти називали «лікарської хворобою», розцінюючи її як аналог «сироваткової хвороби», то інші дослідники - лікарської алергією, токсідерміей. Тим часом, згідно з багаторічним клінічним спостереженнями і експериментальним дослідженням, проведеним нашим інститутом, є підстави розглядати справжні алергічні реакції на ліки не як симптом або синдром, а як самостійне мультифакторное захворювання - як другу хвороба, розвивально-юся на тлі будь-якого патологічного процесу і повторного прийому среднетерапевтических доз медикаментозних препаратів, обумовлену не тільки фармакологічними характеристиками ліків, скільки особливостями імунної систем хворого і його конституційно-генетичною схильністю. Результати проведених досліджень свідчать, що при розвитку лікарської хвороби в патологічний процес залучаються всі системи організму, незважаючи на те що клінічно захворювання може протікати з переважним ураженням однієї з них, причому найчастіше шкіри. Саме тому лікарська хвороба, поряд з клініцистами всіх спеціальностей, особливий інтерес представляє перш за все для дерматологів.

В основі розвитку лікарської хвороби лежать імунологічні механізми, які повністю відповідають закономірностям будь-яких інших алергічних реакцій на антиген. Тому протягом лікарської хвороби, як і в перебігу будь-якого алергічного процесу, розрізняють три стадії: імунологічну, патохимическую і патофизиологическую (або стадію клінічних проявів). Особливості лікарської хвороби проявляються тільки в імунологічної стадії і полягають в тому, що в цій стадії лікарський препарат з гаптена перетворюється в повноцінний антиген, на який р-лімфоцити починають виробляти у великій кількості антитіла і сенсибілізованілімфоцити. Чим більше потрапляє в організм антигену, тим вище стає концентрація антитіл і сенсибілізованих лімфоцитів. У морфологічному і функціональному відношенні сенсибілізовані клітини не відрізняються від нормальних, а сенсибілізований людина є практично здоровим до тих пір, поки в його організм не потрапить повторно алерген і не виникнуть реакції антиген-антитіло, що супроводжуються масивним виділенням медіаторів і патофизиологическими розладами.

Розвиток алергічного процесу при лікарської хвороби, як правило, протікає за чотирма типами алергічних реакцій. При цьому IgE-залежна дегрануляция ініціюється тільки специфічними алергенами, які вже в організмі зв'язуються з молекулами IgE, фіксованими на поверхні базофілів і тучних клітин за рахунок спеціального рецептора високою афінності до Fc фрагменту IgE. У свою чергу, зв'язування специфічного алергену з IgE формує сигнал, що передається через рецептори і включає біохімічний механізм активації як мембранних фосфоліпідів з продукцією инозитол-три-фосфату і ДІАЦ-гліцерину, так і фосфокінази з подальшим фосфорилюванням різних цитоплазматичних білків. Ці процеси змінюють співвідношення цАМФ і цГМФ і призводять до збільшення вмісту цитозольного кальцію, що сприяє переміщенню гранул базофілів до поверхні клітин. Мембрани гранул і мембрана клітин зливаються, а вміст гранул викидається в позаклітинний простір. В процесі дегрануляції базофілів периферичної крові і огрядних клітин, що збігається з патохимической стадією алергічної реакції, у великій кількості виділяються медіатори (гістамін, брадикінін, серотонін), а також різні цитокіни. Залежно від локалізації комплексів антиген-антитіло (IgE-огрядні клітини або базофіли периферичної крові) на тому чи іншому шоковому органі можливий розвиток різноманітних клінічних проявів лікарської хвороби.

На відміну від лікарської хвороби при псевдоаллергических реакціях відсутня імунологічна стадія, а тому патохимическая і патофизиологическая їх стадії протікають без участі алергічних IgE-антитіл з надмірною вивільненням медіаторів, яке відбувається неспецифічним шляхом. У патогенезі цього надлишкового неспецифічного вивільнення медіаторів при псевдоаллергии беруть участь три групи механізмів: гістаміновий; порушення активації системи комплементу; порушення метаболізму арахідонової кислоти. При цьому в кожному конкретному випадку провідна роль відводиться одному з цих механізмів. Незважаючи на відмінності в патогенезі лікарської хвороби і псевдоаллергических реакцій, в патохимической стадії як в одному, так і в іншому випадку відбувається вивільнення одних і тих же медіаторів, що обумовлює однакові клінічні симптоми і надзвичайно ускладнює їх диференціальну діагностику.

При лікарської хвороби, крім змін імунного гомеостазу, порушуються: нейроендокринна регуляція, процеси перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту. В останні роки в патогенезі лікарської хвороби вивчалася роль периферичного ланки ерітрона, що дозволило виявити посилення неоднорідності популяції циркулюючих еритроцитів з переважанням їх макроформ, зміна бар'єрних функцій мембран еритроцитів, перерозподіл градієнтів калію - натрію між плазмою і еритроцитами, що виявляється втратою надлишкового калію і посиленням входу в клітини іонів натрію і вказує на порушення іонотранспортной функції еритроцитів. При цьому виявлена залежність показників, що характеризують фізико-хімічні властивості еритроцитів, від клінічних симптомів лікарської хвороби. Аналіз цих досліджень свідчить, що еритроцити є чутливим ланкою периферичної системи ерітрона в механізмах розвитку лікарської хвороби і тому їх морфометричні показники, а також функціональне стану їх мембран можна включати в алгоритм обстеження хворих. Ці дані стали підставою для розробки біофізичних способів експрес-діагностики лікарської хвороби, заснованих на вимірі рівнів поглинання ультразвуку еритроцитами, а також оцінки швидкості осідання еритроцитів у присутності передбачуваних лікарських алергенів, які вигідно відрізняються від традиційних імунологічних тестів, так як є більш чутливими і дозволяють проводити діагностику за 20-30 хв.

У патогенезі лікарської хвороби встановлена роль синдрому ендогенної інтоксикації, про що свідчить високий рівень пептидів середніх молекул, а також при їх хроматографическом аналізі поява фракції А з підфракції Al, A2, A3, відсутніми у практично здорових людей. Змінюється структура генів, що контролюють механізми фармакологічної реакції і відповідальних за синтез імуноглобулінів Е і розвиток сенсибілізації. При цьому сприятливі умови для розвитку сенсибілізації виникають переважно в осіб з особливим фенотипом ферментних систем, наприклад при зниженій активності ацетилтрансферази печінки або ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів, тому зараз, як ніколи, є надзвичайно актуальним вивчення в патогенезі лікарської хвороби фенотипу - зовнішніх проявів генотипу , т. Е. Сукупності ознак у осіб, які мають схильність до розвитку алергічних реакцій на ліки.

Різноманіття імунологічних типів при лікарської хвороби виражається поліморфізмом клінічних проявів - генералізованими (муль-тісістемнимі) ураженнями (анафілактичний шок і анафілактоїдні стану, сироваткова хвороба та сивороточноподобний захворювання, лімфаденопатії, лікарська лихоманка)

• з переважним ураженням шкіри:
• часто зустрічаються (по типу кропив'янки і набряку Квінке; рожевого лишаю Жибера, екземи, різних екзантем),
• менш часто зустрічаються (по типу багатоформна еритема; міхурових висипань, що нагадують дерматит Дюринга; васкуліт; дерматомиозита), рідко зустрічаються (синдром Лайєлла; синдром Стівенса - Джонсона);
• з переважним ураженням окремих органів (легенів, серця, печінки, нирок, шлунково-кишкового тракту);
• з переважним ураженням кровотворних органів (тромбоцитопенія, еозинофілія, гемолітична анемія, агранулоцитоз);
• з переважним ураженням нервової системи (енцефаломієліт, периферичний неврит).

Однак єдиний погляд на клінічну класифікацію лікарської хвороби досі відсутня.

Відсутність в МКБ-10 терміна, що об'єднує прояви істинних алергічних реакцій на ліки, свідчить, по-перше, про невідповідність міжнародної і нашою термінологією, а по-друге, фактично не дозволяє проводити статистику і змушує вивчати поширеність побічних ефектів фармакотерапії в основному за зверненнями.

[8], [9], [10], [11], [12]

Діагностика лікарської хвороби

При характерному алергологічному анамнезі і типових клінічних проявах постановка діагнозу лікарська хвороба не викликає ускладнень. Діагноз підтверджується швидко і легко, коли є тимчасова зв'язок між прийомом ліків і розвитком алергічного процесу, циклічністю перебігу процесу і досить швидкої його ремісією після скасування погано переноситься ліки. Тим часом нерідкі труднощі диференціальної діагностики лікарської хвороби і основного захворювання, за ускладнення якого вона часто приймається, оскільки шкірні симптоми лікарської хвороби мають велику схожість з клінікою багатьох істинних дерматозів, деяких інфекційних захворювань, а також з токсичними і псевдоаллергическими реакціями.

З урахуванням вищесказаного застосовується поетапна діагностика лікарської хвороби:

• оцінка даних алергологічного анамнезу і клінічних критеріїв лікарської хвороби;
• оцінка результатів клініко-лабораторного обстеження;
• оцінка специфічного імунологічного обстеження з метою виявлення етіологічного фактора алергічного процесу;
• диференціальна діагностика між істинно і псевдоаллергическими реакціями на лікарські препарати;
• диференціальна діагностика лікарської хвороби і токсичних реакцій;
• диференціальна діагностика лікарської хвороби і деяких інфекціоннних захворювань (кір, скарлатина, краснуха, вітряна віспа, вторинний ранній свіжий і рецидивний сифіліс);
• диференціальна діагностика лікарської хвороби і справжніх дерматозів;
• диференціальна діагностика лікарської хвороби і психогенних реакцій (псіхофобій).

Діагностика істинно- і псевдоаллергических реакцій будується переважно на суб'єктивних критеріях їх відмінностей (при псевдоаллергии за даними алергологічного анамнезу відсутня період сенсибілізації; тривалість псевдоаллергических реакцій короткочасна; відсутні повторні реакції при застосуванні подібних в хімічному відношенні препаратів). З об'єктивних диференційно-діагностичних критеріїв можна покладатися лише на результати пробіркових специфічних імунологічних тестів, які при псевдоаллергических реакціях на лікарські препарати бувають, як правило, негативними.

Про токсичному побічну дію ліків свідчать:

• передозування ліків; кумуляція ліків в зв'язку з порушенням елімінації, обумовленою недостатністю печінки і нирок; констатація ферментопатий, при яких відзначається уповільнення метаболізму терапевтичних доз ліків.
• Про псіхофобіі свідчить позитивна внутрішньошкірна проба з фізіологічним розчином.
• Найбільше дискусій виникає при постановці етіологічного діагнозу лікарська хвороба.
• Як правило, етіологічна діагностика лікарської хвороби проводиться за допомогою:
• провокаційних проб (під'язикова проба, назальний тест, шкірні проби);
• специфічних імунологічних та біофізичних тестів.

З провокаційних проб порівняно рідко ставлять під'язикову, назальний і кон'юнктивальну проби, на які, втім, випадки розвитку алергічних ускладнень не описані. Традиційно більш широко застосовують поетапну постановку крапельної, аплікаційної, скаріфікаціонние і внутрішньошкірної проб, діагностична цінність яких протягом декількох десятиліть продовжує залишатися дискутабельной. Поряд з противниками застосування шкірних проб з метою прогнозу та діагностики лікарської хвороби, навіть ті, які орієнтуються на їх постановку, визнають їх недоцільність, пов'язану з небезпекою для життя хворого і малою інформативністю через розвиток хибнопозитивних і помилково негативні реакцій. Тим часом, в останні роки вийшов проект нового наказу про поліпшення діагностики лікарської хвороби, в якому акцент діагностики продовжує робитися на шкірні проби.

Найбільш частими причинами хибнопозитивних реакцій шкірних проб є: підвищена чутливість капілярів шкіри до механічного подразнення; неспецифічне подразнюючу дію алергенів внаслідок неправильного їх приготування (алерген повинен бути фізіологічним і мати нейтральну реакцію); трудність дозованим алергену; чутливість до консервантам (фенол, гліцерин, мертиолят); метааллергіческіе реакції (позитивні реакції в певний сезон року з алергенами, на які хворі в іншу пору року не реагують); наявність загальних алергенних угруповань між деякими алергенами; використання для розведення лікарських препаратів нестандартізіруемих розчинів.

З причин помилково негативні реакцій, є наступні: відсутність необхідного лікарського алергену; втрата лікарським препаратом алергенних властивостей внаслідок його тривалого і неправильного зберігання або в процесі розведення, оскільки до цих пір немає стандартизованих лікарських алергенів; відсутність або зниження чутливості шкіри хворого, викликане:

• відсутністю шкірно-сенсибилизирующих антитіл;
• раннім етапом розвитку підвищеної чутливості;
• виснаженням запасу антитіл в період або після загострення захворювання;
• зниженням реактивності шкіри, пов'язаних з порушенням кровопостачання, набряком, дегідратацією, впливом ультрафіолетової радіації, похилим віком;
• прийомом хворим безпосередньо перед тестуванням антигістамінних препаратів.

Важливим фактором, що обмежує застосування шкірних проб з лікарськими препаратами є їх відносна діагностична цінність, оскільки реєстрація їх позитивних результатів в певній мірі свідчить про наявність алергії, а негативних - ні в якій мірі не вказує на відсутність у хворого алергічного стану. Цей факт можна пояснити тим, що, по-перше, більшість лікарських препаратів є гаптенами - неповноцінними алергенами, які стають повноцінними тільки тоді, коли зв'язуються з альбумінами сироватки крові. Саме тому не завжди вдається відтворити на шкірі реакцію, адекватну тій, що відбувається в організмі хворого. По-друге, практично всі лікарські препарати в організмі зазнають ряд метаболічних перетворень, при цьому сенсибілізація розвивається, як правило, не на сам лікарський препарат, а на його метаболіти, що також може констатувати негативною реакцією на тестований препарат.

Для постановки шкірних проб, крім їх малої інформативності та відносної діагностичної цінності, є багато й інших протипоказань, з яких основними є: гострий період будь-якого алергічного захворювання; вказівка в анамнезі на анафілактичний шок, синдроми Лайєлла, Стівенса - Джонсона; гострі інтеркурентних інфекційні захворювання; загострення супутніх хронічних захворювань; декомпенсовані стани при хворобах серця, печінки, нирок; захворювання крові, онкологічні, системні і аутоімунні захворювання; судомний синдром, нервові і психічні хвороби; туберкульоз і віраж туберкулінових проб; тиреотоксикоз; важка форма цукрового діабету; вагітність, годування дитини грудьми, перші 2-3 дн менструального циклу; вік до трьох років; лікування антигістамінними препаратами, мембраностабілізаторамі, гормонами, бронхоспазмолитиками.

Одним з важливих моментів, що обмежують застосування шкірних проб, є неможливість з їхньою допомогою передбачити розвиток побічних ефектів, не опосередкованих імуноглобуліном Е. Ускладнює постановку шкірних тестів непридатність для них нерозчинних препаратів, а також тривалість їх виконання при поетапній постановці, особливо якщо врахувати, що пробу в будь-який модифікації можна ставити тільки з одним лікарським препаратом в день, а її діагностична цінність обмежена коротким проміжком часу. Очевидно, беручи до уваги всі недоліки шкірних проб з лікарськими препаратами, вони не були включені в стандарти діагностики, т. Е. В перелік обов'язкових методів обстеження хворих з гострими токсико-алергічними реакціями на медикаменти, рекомендованих Інститутом імунології МОЗ РФ і Російської асоціацією алергологів і клінічних імунологів. Тим часом в численних публікаціях не тільки минулих, а й останніх років, в тому числі і в законодавчих документах України, шкірні проби продовжують рекомендуватися як з метою постановки етіологічного діагнозу лікарська хвороба, так і з метою її прогнозування перед початком лікування, особливо перед проведенням ін'єкційної антибіотикотерапії. Так, згідно з наказом МОЗ та АМН України від 02.04.2002 р № 127 «Про організаційні заходи щодо запровадження сучасних технологій діагностики та лікування алергічних захворювань» і додається до нього з додатком № 2 в формі Інструкції про порядок проведення діагностики лікарської алергії у всіх лікувально- профілактичних установах при призначенні хворим лікування з використанням ін'єкційних антибіотиків і анестезуючих засобів регламентується обов'язкова постановка шкірних тестів для попередження ускладнень фармакотерапії. За інструкцією антибіотик розводять сертифікованим розчином так, щоб в 1 мл містилося 1000 ОД відповідного антибіотика. Шкірну пробу ставлять в області передпліччя, попередньо протерши шкіру 70% розчином етилового спирту і відступивши на 10 см від ліктьового згину, з інтервалом в 2 см між пробами, причому одночасно не більше ніж з 3-4 лікарськими препаратами, а також паралельно з позитивним ( 0,01% розчин гістаміну) і негативним (рідина для розведення) контролями. Рекомендують ставити переважно прик-тест, який, на відміну від скаріфікаціонние проби, є більш уніфікованим, специфічним, естетичним, економічним, менш небезпечним і травматичним. З метою ще більшого підвищення інформативності шкірного тестування показано виконання ротаційного прик-тесту, сутність якого полягає в тому, що після уколу шкіри спеціальний ланцет фіксують до 3 с, а потім роблять його вільний поворт на 180 градусів в одну сторону і на 180 градусів - в іншу. Облік реакції здійснюють через 20 хв (при негативній реакції - гіперемії немає, при сумнівній реакції - гіперемія 1-2 мм, при позитивній реакції - 3-7 мм, при вираз позитивної реакції - 8-12 мм, при гіперергічних реакції - 13 мм і більше).

В Інструкції про порядок проведення діагностики лікарської алергії, крім дискусійності самого питання про правомочність застосування з цією метою шкірних проб з лікарськими препаратами, є багато інших спірних моментів, що стосуються технології їх постановки. Так, згідно з інструкцією шкірний провокаційний тест можна ставити в разі розвитку алергічної реакції по реагиновому типу, в той час як при розвитку реакції по цитотоксическому і иммунокомплексному типам показані лабораторні тести, а при розвитку реакції по гіперчутливості уповільненої типу - лабораторні тести і аплікаційні проби. Однак, як показують клінічні спостереження, перед початком ін'єкційної антибіотикотерапії заздалегідь спрогнозувати тип алергічної реакції у хворого з необтяжених алергологічним анамнезом, якщо раптом ця реакція розвинеться, просто неможливо.

Не менш суперечливо вказівку про можливість проведення шкірного тестування одночасно з 3-4 лікарськими препаратами, оскільки на цей рахунок є протилежні думки, згідно з якими в один день можна ставити шкірну пробу тільки з одним ліками.

Викликає сумнів можливість реалізації постулату інструкції про те, що шкірне тестування з ліками має проводитися під контролем лікаря-алерголога або лікарів, які пройшли спеціальну алергологічну підготовку, що включає заходи з надання реанімаційної допомоги хворим з анафілаксією. Таких фахівців в Україні обмежена кількість, представлене лише лікарями міських і обласних алергологічних кабінетів і стаціонарів, а отже, шкірні проби з лікарськими препаратами в усіх лікувально-профілактичних установах, згідно з нормативними документами, будуть ставити, як це було і раніше, непідготовлені медичні працівники. Фактично нормативний документ з організації алергії-логічної служби в Україні для своєї реалізації не має економічної бази, оскільки, з урахуванням економічної ситуації в країні, підготувати фахівців, компетентних у питаннях алергології, для всіх установ медичного профілю в даний час також неможливо, як і забезпечити ці установи інструментарієм і стандартизованими лікарськими наборами для скринінг-діагностики.

Беручи до уваги всі недоліки і протипоказання шкірних проб, а також щорічне зростання алергічних і псевдоаллергических реакцій на лікарські препарати, спірна доцільність їх постановки з антибіотиками перед початком проведення ін'єкційної антибіотикотерапії як у хворих поширеними дерматозами з ускладненим перебігом піодермії, так і у хворих з інфекціями, що передаються статевим шляхом, в гострий або підгострий період їх захворювання. Тим часом, незважаючи на всі протипоказання і небезпека шкірних проб, а також їх малу інформативність, законодавчі документи, що стосуються і дерматовенерологічної служби, продовжують наполягати на доцільності їх постановки перед початком антибіотикотерапії, про що свідчить і опублікований МОЗ і НАМН України проект нового наказу про поліпшення діагностики лікарської хвороби, в якому акцент як і раніше спрямований на шкірні проби.

З нашої точки зору, оскільки постановка шкірних проб з ліками має багато протипоказань і обмежень, а також небезпечна для життя хворих і нерідко загрожує можливістю отримання хибнопозитивних і помилково негативні результати, то при проведенні етіологічної діагностики доцільніше користуватися специфічними імунологічними тестами. Ставлення до них, як і до шкірних проб, не менше суперечливо через їх недоліків: тривалості проведення; відсутності стандартизованих діагностичних лікарських алергенів; труднощів в придбанні необхідної матеріальної бази (віварій, радіоімунному лабораторія, люмінесцентний мікроскоп, імуноферментний аналізатор, тест-системи та т. Д.). До того ж слід врахувати, що до сих пір відсутні стандартизовані діагностичні лікарські алергени, внаслідок чого доводиться працювати з алергенами, що характеризуються різними фізико-хімічними параметрами, для яких не завжди можливо підібрати оптимальні концентрації, а також їх розчинники. Тому в останні роки стали розроблятися біофізичні методи експрес-діагностики лікарської хвороби, що дозволяють проводити етіологічну діагностику протягом 20-30 хв, в той час як майже всі специфічні імунологічні тести вимагають тривалого часу для свого виконання.

З таких біофізичних способів етіологічної експрес-діагностики лікарської хвороби, розроблених в ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України», слід зазначити наступні, засновані на оцінці:

• максимуму інтенсивності надслабкого світіння сироватки крові, попередньо інкубували з передбачуваним лікарським алергеном і індукованої перекисом водню;
• швидкості настання гемолізу еритроцитів у присутності передбачуваних лікарських алергенів;
• швидкості осідання еритроцитів у присутності передбачуваних лікарських алергенів;
• рівня поглинання ультразвуку в еритроцитах, попередньо інкубованих з передбачуваним лікарським алергеном.

Поряд з цим в інституті розроблені діагностичні пристрої для етіологічної експрес-діагностики шляхом оцінки: швидкості осідання еритроцитів (спільно з Національним технічним університетом радіоелектроніки); рівня поглинання ультразвуку еритроцитами, попередньо інкубували з передбачуваним лікарським алергеном (спільно з Харківським приладобудівним заводом ім. Т. Г. Шевченка).

Велику допомогу в ранній діагностиці лікарської хвороби надають автоматизовані інформаційні системи (АІС), розроблені спільно з Харківським національним політехнічним університетом та Харківським інститутом радіоелектроніки, які дозволяють: виділяти групи ризику; визначати кількісно ступінь ризику захворюваності алергодерматози для кожного обстежуваного окремо; давати оцінку психоемоційного стану робітників і службовців підприємств; проводити автоматизований профвідбір надходять на роботу; вести облік виробничо обумовлених і професійних алергічних захворювань; проводити аналіз ефективності профілактичних заходів; давати рекомендації по вибору індивідуального профілактичного комплексу в залежності від стану імунної гомеостазу та адаптаційно-компенсаторних можливостей організму.

[13], [14], [15], [16]

Лікування лікарської хвороби

Лікування лікарської хвороби важка через частої полісенсібілізаціі навіть на кортикостероїдні і антигістамінні засоби. Вона будується виходячи з даних про патогенетичні механізми і з урахуванням стану індивідуума. Лікування лікарської хвороби проводять в два етапи. На першому етапі лікування здійснюють заходи, спрямовані на виведення хворого з гострого стану, при якому найбільш ефективний спосіб - видалення з організму і навколишнього середовища ліки, до якого сенсибилизирован хворий, а також виключення подальшого його прийому, що не завжди буває реально здійснити. Головними лікарськими препаратами при гострих проявах лікарської хвороби в сучасних умовах як і раніше продовжують залишатися кортикостероїдні засоби. Важливе місце в терапії займають антигістамінні препарати і заходи, спрямовані на нормалізацію водно-електролітно-білкового балансу шляхом введення дезінтоксикаційних розчинів (ізотонічний розчин, реополіглюкін, гемодез) і діуретичних засобів (лазикс, фуросемід і т. Д.). Тим часом відсутність сучасних ін'єкційних гіпосенсибілізуючих препаратів створює труднощі при проведенні інтенсивної терапії хворим з анафілактичним шоком.

Важливе місце в лікуванні лікарської хвороби з гострими клінічними проявами займають засоби зовнішньої терапії. Крім примочок, широко використовуються кортикостероїдні мазі і креми, ефективність яких залежить не тільки від чинного кортікостеріоіда, але і від його основи. На особливу увагу заслуговують креми адвантан, елоком, целестодерм В, а при інфекції - целестодерм з гараміціном, діпрогент.

Другий етап лікування починають в стадії ремісії, протягом якої проводять весь комплекс заходів, спрямований на зміну реактивності хворого і попередження у нього в подальшому настання рецидивів. При полісенсібілізаціі до медикаментів, яка часто поєднується з харчової, бактеріальної, пилкової, сонячної і холодову алергію, показана неспецифічна терапія, в якості якої використовують традиційні десенсибілізуючі засоби (кортикостероїдні і антигістамінні препарати, препарати кальцію, натрію та ін.). З антигістамінних засобів перевага віддається препаратам другого (кларитин, семпрекс, гісталонг) або третього (телфаст, гістафен, Ксізал) покоління, які мають високу спорідненість і міцність зв'язування з HI-рецепторами, що, поряд з відсутністю седативного ефекту, дозволяє застосовувати препарати одноразово в протягом доби, тривалий час без заміни на інший альтернативний антигістамінний препарат. Для хворих рецидивуючої лікарської хвороби в анамнезі препаратом вибору в даний час стали антигістамінні препарати третього покоління телфаст, гістафен, Ксізал, які позбавлені побічних ефектів препаратів другого покоління - впливу на центральну нервову і серцево-судинну системи.

З успіхом застосовують ентеросорбцію (активоване вугілля, сорбогель, поліфепан, ентеродез і т. Д.).

Виходячи з даних про нейро-гуморальної регуляції процесів імуногенезу застосовують препарати адреноблокуючими дії - вітчизняні адреноблокатори - пирроксан і бутироксан, що діють вибірково на адренергічні нейрони, зосереджені в гіпоталамусі.

З огляду на в механізмах розвитку лікарської хвороби роль вегетативної нервової системи ефективно призначення Кватерон (добова доза 0,04-0,06 г), що діє нормалізуюче при дисфункції вегетативної нервової системи за рахунок блокади Н-холінореактивних рецепторів вегетативних вузлів. Ефективні препарати антиоксидантної ряду (вітаміни А, Е, С та ін.), Голкорефлексотерапія та її різновид - цигун-терапія. Показано більш широке використання і інших немедикаментозних і фізіотерапевтичних методів лікування, таких як електросон, мікрохвильова терапія на область надниркових залоз, магнітотерапія, ультразвукова терапія, ДМВ-терапія, лікарський електрофорез, психотерапія, гіпноз, кліматотерапія, гіпотермія і т. Д.

З розроблених в інституті нових способів лікування лікарської хвороби слід зазначити:

• комплексно-послідовний спосіб, що полягає в послідовному впливі комплексу медикаментів на різні рівні інтеграції організму, починаючи з вищих відділів центральної нервової системи і закінчуючи органами імуногенезу;
• спосіб терапії хворих на алергічні дерматози з обтяженим алергологічним анамнезом, який включає призначення ультразвуку на ділянку проекції надниркових залоз, який відрізняється тим, що додатково щодня призначають на вилочкової залози змінне магнітне поле інтенсивністю 1-2 Вт / см2 протягом 10 хв, в постійному режимі, при цьому ультразвук призначають через день, використовуючи випромінювач діаметром 4 см, лабільну методику, імпульсний режим, інтенсивність 0,4 Вт / см2, тривалість процедури по 5 хвилин з кожного боку до наступ лення клінічної ремісії;
• спосіб терапії хворих на алергію до медикаментів, що включає призначення комплексу фармакологічних засобів і фізіотерапевтичних впливів, який відрізняється тим, що при справжній алергії нормалізують імунологічний конфлікт призначенням магнітотерапії по трансцеребральной методикою і ультразвуку на ділянку проекції тимуса, які чергують через день з мікрохвильової терапією на ділянку шийних симпатичних вузлів і ультразвуком на ділянку проекції селезінки, а при псевдоаллергии корегують кортико-гіпоталамо-гіпофізарним взаємо тношенія і функцію печінки призначенням магнітотерапії на комірцеву зону і ультразвуку на ділянку проекції печінки, рівень гістаміну - антигістамінними засобами, рівень ненасичених жирних кислот - антагоністами кальцію, а активність комплементу - інгібіторами протеолізу, повторюючи схеми лікування до настання клінічної ремісії;
• спосіб терапії хворих на алергічні дерматози з обтяженим алергологічним анамнезом, що включає призначення ультразвуку на область проекції надниркових залоз, який відрізняється тим, що додатково прово-диться надкубітальное опромінення лазером протягом 15 хв при потужності лазера від 5 до 15 Вт, чергуючи ці процедури через день, а також щодня призначається на вилочкової залози змінне магнітне поле інтенсивністю 1-2 Вт за 10 хв в постійному режимі до настання клінічної ремісії;
• спосіб терапії дерматозів з обтяженим алергологічним анамнезом, що включає фармакологічні засоби, який відрізняється тим, що додатково призначають через день електросонфорез з пирроксану (при супутній гіпертонічній хворобі) або бутіроксаном (при супутній гіпотонії і нормальному тиску), а в незайняті дні - мікрохвильову терапію на проекцію надниркових залоз;
• спосіб терапії дерматозів з обтяженим алергологічним анамнезом, що включає фармакологічні засоби, який відрізняється тим, що додатково призначають високочастотну електротерапію на проекцію надниркових залоз, яку поєднують із електросном, при цьому в дні проведення електросна додатково призначають ультрафонофорез токоферолу ацетату на проекцію печінки;
• спосіб терапії дерматозів з обтяженим алергологічним анамнезом, що включає фармакологічні засоби, який відрізняється тим, що додатково призначають локальну гіпотермію, чергуються з низькотемпературними впливами на 3-4 БАТ загального і сегментарно-рефлекторного дії, при цьому температуру впливу протягом курсу терапії знижують від + 20 до - 5 градусів Цельсія, а період дії збільшують з 1 до 10 хв.

Що стосується застосування нових технологій в лікуванні лікарської хвороби з полісенсібілізаціі в стадії її ремісії, то як засіб вибору можна розглядати аплікатор резонансної корекції інформаційно-обмінних навантажень «АІРЕС», якщо організм вважати органом, що сприймає і передає безперервний потік інформації, а лікарська хвороба - результатом інформаційного збою.

Розглядаючи лікарську хворобу як зрив захисно-пристосувальних механізмів і порушення адаптації (дезадаптація), що супроводжується структурними та функціональними змінами на всіх рівнях, і перш за все порушеннями нейроендокринної та імунної систем, які є патогенетичною основою розвитку хвороби, в останні роки підвищився інтерес до проблеми імунотерапії, т. Е. Призначенню хворим комплексу препратов, активно впливають на імунну реактивність організму в залежності від виявлених порушень в тому чи іншому зве е імунітету.

Якщо розглядати лікарську хворобу як хронічний рецидивний процес і пов'язаний з цим стрес, викликаний порушенням адаптації, то він тягне за собою виникнення фізичних і психологічних зрушень з розвитком ознак, характерних для синдрому хронічної втоми з астенічної симптоматикою, що знижують якість життя хворих і вимагають реабілітаційних заходів, при проведенні яких перевага доцільно віддавати немедикаментозним методам або їх комбінації з гипосенсибилизирующие засобами.

Резюмуючи все викладене, слід зазначити, що, поряд з успіхами з проблеми лікарської хвороби, існує ще багато невирішених питань. Так, залишається відкритим питання роботи з міжнародної медичної статистичної класифікації хвороб десятого перегляду (МКБ-10). Відсутні дані офіційної статистики про поширеність лікарської хвороби, що унеможливлює аналіз її динаміки по регіонах, ускладнює проведення профілактичних, протирецидивних, а також реабілітаційних заходів серед хворих і груп ризику. Складності диференційної діагностики лікарської хвороби і справжніх дерматозів (кропив'янка, васкуліт, екзема і т. Д.), Деяких інфекційних захворювань (скарлатина, кір, краснуха, короста, рецидивний сифіліс і т. Д.), Психогенних і псевдоаллергических реакцій на медикаменти створюють ситуацію , при якій практичному лікарю важко поставити правильний діагноз, в зв'язку з чим хворі лікарської хворобою часто реєструються під іншими діагнозами. Становище ускладнюється тим, що навіть в тому випадку, якщо на підставі даних алергологічного анамнезу і клініки виникає підозра про розвиток у хворого лікарської хвороби, то більшість з лікарів не може підтвердити свій клінічний діагноз результатами специфічних імунологічних тестів через те, що в багатьох лікувальних установах етіологічної діагностикою просто не займаються.

З дискусійних питань можна вказати на відсутність єдиного погляду на термінологію і класифікацію лікарської хвороби, а також на доцільність або її відсутність постановки шкірних проб з ліками перед оперативним втручанням і початком антибіотикотерапії. Не меншою дискусії піддаються питання консенсусу дерматологів і алергологів з ведення хворих лікарською хворобою та іншими алергодерматози. Відомо, що функціональним обов'язком алергологів є виявлення етіологічного фактора аллергозов і їх лікування головним чином специфічними алергенами. Однак багаторічні спостереження показують, що специфічне лікування лікарської хвороби і алергодерматозів в даний час практично не застосовується. Специфічна діагностика по виявленню ліки, винного в розвитку алергічного стану, носить важливий, але все-таки допоміжний характер. Провідною в постановці діагнозу лікарська хвороба, поряд з даними алергологічного анамнезу, є клініка. Тому для хворих лікарською хворобою з переважно шкірними її проявами, які реєструються найбільш часто, провідним фахівцем є дерматолог, так як тільки він в змозі провести диференціальну діагностику клінічних проявів, що нагадують будь істинний дерматоз. Алерголог ж, навіть кваліфікований, але не має знань з дерматології, може невірно інтерпретувати клінічні прояви і прийняти за лікарську хворобу шкірне або інфекційне захворювання.

Проф. Е. Н. Солошенко. Лікарська хвороба в проблемі побічної дії лікарських засобів: сучасний стан // Міжнародний медичний журнал - №3 - 2012