Аутосомно-рецесивний гіпер IgM синдром: причини, симптоми, діагностика, лікування

Аутосомно-рецесивний синдром гіпер IgM, пов'язаний з дефіцитом активуючої цитидиндезамінази (HIGM2)

Після відкриття молекулярної основи синдрому гіпер-IgM, зчепленого з Х-хромосомою, з'явилися описи пацієнтів чоловічої та жіночої статі з нормальною експресією CD40L, підвищеною схильністю до бактеріальних, але не опортуністичних інфекцій, а в деяких сім'ях – аутосомно-рецесивним типом успадкування. У 2000 році Реві та ін. опублікували результати дослідження такої групи пацієнтів із синдромом гіпер-IgM, яке виявило мутацію в гені, що кодує активаційно-індуковану цитидиндезаміназу (AICDA).

Ген цитидиндезамінази, індукованої активацією (AICDA), розташований на хромосомі 12p13, складається з 5 екзонів і кодує білок, що складається з 198 амінокислот. Мутації, найчастіше гомозиготні, рідше гетерозиготні, виявляються переважно в екзоні 3.

AID належить до родини цитидиндезаміназ. AID – це фермент, що редагує РНК, що діє на один або декілька субстратів матричної РНК. Однак нещодавно було отримано переконливі докази прямої дії цитидиндезамінази на ДНК. Згідно з цією моделлю, було запропоновано, що AID перетворює дезоксицитидин (dC) на дезоксиуридин (dU) в одному ланцюзі ДНК. Зараз відомо, що AID потребує взаємодії зі специфічним(и) коферментом(ами) для індукції рекомбінації перемикання класів. Також було показано, що рекомбінація блокування з перемиканням класів відбувається до розривів дволанцюгової ДНК в області мю-перемикача. Таким чином, точний механізм функціонування AID недостатньо вивчений, хоча важлива роль цього ферменту в рекомбінації перемикання класів імуноглобулінів та соматичній гіпермутації є очевидною.

Симптоми

Пацієнти з дефіцитом AID проявляються в ранньому дитинстві, з клінічною картиною, в якій переважають рецидивуючі бактеріальні інфекції дихальних шляхів та шлунково-кишкового тракту. Однак, через легший клінічний фенотип через відсутність опортуністичних інфекцій у цій групі пацієнтів, у багатьох з них діагностують імунодефіцит після 20 років. Подібно до пацієнтів з мутацією в CD40, пацієнти з дефіцитом AID мають значно знижений рівень IgG та IgA, а також нормальний або підвищений рівень IgM. Специфічні антитіла IgG до Т-залежних білкових антигенів відсутні, тоді як ізогемоаглютиніни IgM присутні.

^{Кількість CD19+} B-лімфоцитів та CD27 ⁺ B-клітин пам'яті нормальна, а Т-клітинний імунітет зазвичай збережений. Характерною клінічною знахідкою у цих пацієнтів є лімфоїдна гіперплазія з гігантськими гермінативними центрами, що складаються з проліферуючих B-лімфоцитів, які одночасно експресують IgM, IgD та CD38.

Діагностика

Діагноз дефіциту AID слід підозрювати у пацієнтів з аномальними рівнями імуноглобулінів у сироватці крові, що відповідають синдрому гіпер-IgM, у поєднанні з нормальною експресією ліганду CD40 та нездатністю лімфоцитів периферичної крові, при стимуляції in vitro анти-CD40 та лімфокінами, продукувати імуноглобуліни інших класів, окрім IgM. Молекулярне підтвердження діагнозу може бути досягнуто лише шляхом виявлення мутації в гені AID.

Лікування

Регулярна замісна терапія внутрішньовенним імуноглобуліном (400-600 мг/кг/місяць) знижує частоту інфекційних проявів, але не впливає на лімфоїдну гіперплазію.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]