Гіпер-IgM синдром, пов'язаний із дефіцитом CD40 (HIGM3): симптоми, лікування

Аутосомно-рецесивний варіант, пов'язаний з дефіцитом CD40 (HIGM3), є рідкісною формою синдрому гіпер-IgM (HIGM3) з аутосомно-рецесивним типом успадкування, який наразі описаний лише у 4 пацієнтів з 3 неспоріднених сімей. Молекула CD40 є членом надродини рецепторів фактора некрозу пухлини, конститутивно експресується на поверхні B-лімфоцитів, мононуклеарних фагоцитів, дендритних волокон та активованих епітеліальних клітин.

Активовані Т-клітини експресують CD40L, який зв'язується з CD40 на В-клітинах, сигналізуючи В-клітинам синтезувати білки/ферменти, необхідні для перемикання класів імуноглобулінів та соматичної гіпермутації. Зв'язування з CD40 запускає сигнал, який збільшує експресію B7 В-клітинами. Взаємодія B7 з молекулами поверхні Т-клітин CD28 та CTLA-4 призводить до включення додаткового костимуляторного сигналу для активації Т-клітин. Хоча передача сигналу, опосередкована лігандом CD40, у Т-клітинах залишається суперечливою, існують експериментальні докази того, що костимуляція Т-клітин після взаємодії CD40-ліганд необхідна для прямої активації Т-клітин через тирозин-залежне фосфорилювання клітинних білків, включаючи PLC-γ.

Однак, внутрішньоклітинна пара рецепторів для ліганду CD40 у CD4+ лімфоцитах невідома.

Симптоми

Як і у пацієнтів з дефіцитом ліганду CD40, у пацієнтів з мутаціями CD40 захворювання розвивається в ранньому дитинстві з тяжкими клінічними проявами, включаючи опортуністичні інфекції, затримку росту та фізичного розвитку, що нагадує комбінований імунодефіцит. Недостатня активація моноцитів та дендритних клітин за відсутності CD40 може пояснити розвиток опортуністичних інфекцій у пацієнтів з дефіцитом як CD40, так і CD40L.

У пацієнтів з дефіцитом CD40, виявлених на сьогодні, повна відсутність експресії CD40 на поверхні B-лімфоцитів та моноцитів. Стимуляція B-лімфоцитів антитілами проти CD40 та IL-10 in vitro не індукує синтез IgA та IgG, на відміну від Х-зв'язаної форми синдрому гіпер-IgM. Як і у пацієнтів з X-HIGM, у пацієнтів з дефіцитом CD40 знижена кількість IgD CD27+ лімфоцитів пам'яті B.

Лікування

Лікування включає замісну терапію внутрішньовенним імуноглобуліном кожні 3-4 тижні, профілактику інфекції Pneumocystis carinii та підтримку нормального харчового статусу. Трансплантація стовбурових клітин кісткового мозку, ймовірно, буде менш ефективною, оскільки вона відновить експресію CD40 лише на клітинних лініях, отриманих зі стовбурових клітин гемопоетичних клітин, чого не відбудеться для інших клітин, нормальна функція яких також залежить від експресії CD40 на них.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]