Лікарська хвороба в проблемі побічної дії ліків: сучасний стан

У 20-му столітті побічні ефекти ліків та захворювання, спричинені наркотиками, продовжують залишатися найактуальнішими медичними та соціальними проблемами.

За даними ВООЗ, побічні ефекти ліків наразі посідають 5-е місце у світі після серцево-судинних, онкологічних, легеневих захворювань та травм.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини захворювань, спричинених наркотиками

Причинами щорічного стабільного зростання випадків побічних реакцій на ліки та захворювань, спричинених ліками, є:

• порушення екології навколишнього середовища;
• наявність пестицидів, консервантів, антибіотиків та гормональних засобів у харчових продуктах;
• тривалість курсу лікування лікарськими засобами (ЛЗ) при багатьох захворюваннях;
• поліпрагмазія (на тлі стресу, урбанізації, хімізації промисловості, сільського господарства та побуту);
• самолікування;
• безвідповідальність державної політики у питаннях продажу лікарських засобів (без рецептів);
• фармакологічний бум (зростання виробництва брендованих ліків, генериків, біологічно активних добавок).

Про фармацевтичний бум свідчать цифри використання на фармацевтичному ринку України понад 7 тисяч препаратів у 15 тисячах лікарських форм, що виробляються 76 країнами світу. Ці дані підтверджуються обсягами аптечних продажів препаратів вітчизняного та іноземного виробництва у грошовому, натуральному вираженні та доларовому еквіваленті.

З усіх проявів побічної дії ліків, за даними Українського центру вивчення ПДЛС, 73% – це алергічні реакції, 21% – побічні ефекти, пов’язані з фармакологічною дією ліків, та 6% – інші прояви. У дерматовенерології до найчастіше реєстрованих проявів побічної дії ліків належать:

• справжні алергічні реакції (лікарська та сироваткова хвороба) – 1-30%;
• токсико-алергічні реакції – 19%;
• псевдоалергічні реакції – 50-84%;
• фармакофобія – немає даних.

Незважаючи на тривалу історію проблем побічної дії ліків та лікарсько-індукованих захворювань, досі залишається багато невирішених та дискусійних питань: відсутність офіційної статистики, відсутність єдиного погляду на їх термінологію та класифікацію, невідповідність вітчизняної термінології справжніх алергічних реакцій на ліки термінології МКХ-10-го перегляду, питання діагностики побічної дії ліків та лікарсько-індукованих захворювань, і зокрема, доцільність проведення шкірних проб з ліками перед операцією та початком антибіотикотерапії, питання терапії лікарсько-індукованих захворювань.

Наразі офіційна статистика є лише верхівкою айсберга, оскільки вона практично не ведеться.

Загальноприйнятої класифікації побічних реакцій на лікарські засоби не існує. Основні підходи (етіологічний та клініко-описовий), які раніше використовувалися при складанні класифікацій, у цьому випадку були незастосовні, оскільки відомо, що один і той самий препарат може викликати різні клінічні картини і навпаки. Тому патогенетичний принцип найчастіше використовується як основа для існуючих на даний момент класифікацій побічних реакцій на лікарські засоби. Класифікація, яка найкраще відповідає сучасним уявленням, це та, яка розрізняє:

• фармакологічний побічний ефект;
• токсичний побічний ефект;
• побічний ефект, спричинений порушенням імунної системи;
• псевдоалергічні реакції на ліки;
• канцерогенний ефект;
• мутагенний ефект;
• тератогенний ефект;
• побічні ефекти, спричинені масивним бактеріолізом або змінами в екології мікробів (реакція Яріша-Герксгеймера, кандидоз, дисбактеріоз);
• наркотична залежність (наркоманія та зловживання психоактивними речовинами, толерантність, абстинентний синдром, психогенні реакції та психофобія).

У клінічній практиці з усіх видів побічних ефектів фармакотерапії найбільшого поширення набувають реакції, спричинені порушенням імунної системи організму, так звані справжні алергічні реакції. Однак питання їх термінології досі залишається дискусійним. Якщо Е. А. Аркін (1901), Е. М. Тареєв (1955), Е. Я. Северова (1968), Г. Майдраков, П. Попхристов (1973), Н. М. Грачова (1978) називали прояви справжніх алергічних реакцій на ліки «лікарською хворобою», вважаючи її аналогом «сироваткової хвороби», то інші дослідники – лікарською алергією, токсикодермією. Тим часом, згідно з тривалими клінічними спостереженнями та експериментальними дослідженнями, проведеними нашим інститутом, є підстави розглядати справжні алергічні реакції на ліки не як симптом чи синдром, а як самостійне багатофакторне захворювання – як вторинне захворювання, що розвивається на тлі будь-якого патологічного процесу та багаторазового введення середніх терапевтичних доз ліків, зумовлене не стільки фармакологічними характеристиками препарату, скільки особливостями імунної системи пацієнта та його конституційною та генетичною схильністю. Результати досліджень свідчать про те, що при розвитку лікарської хвороби в патологічний процес залучаються всі системи організму, незважаючи на те, що клінічно хвороба може протікати з переважним ураженням однієї з них, найчастіше шкіри. Саме тому лікарська хвороба, поряд з клініцистами всіх спеціальностей, викликає особливий інтерес насамперед для дерматологів.

Розвиток лікарсько-індукованого захворювання базується на імунологічних механізмах, які повністю відповідають закономірностям будь-яких інших алергічних реакцій на антиген. Тому в перебігу лікарсько-індукованого захворювання, як і в перебігу будь-якого алергічного процесу, виділяють три стадії: імунологічну, патохімічну та патофізіологічну (або стадію клінічних проявів). Особливості лікарсько-індукованого захворювання проявляються лише на імунологічній стадії та полягають у тому, що на цій стадії препарат перетворюється з гаптену на повноцінний антиген, до якого p-лімфоцити починають виробляти антитіла та сенсибілізовані лімфоцити у великих кількостях. Чим більше антигену потрапляє в організм, тим вищою стає концентрація антитіл та сенсибілізованих лімфоцитів. У морфологічному та функціональному відношенні сенсибілізовані клітини не відрізняються від нормальних, і сенсибілізована людина практично здорова до повторного потрапляння алергену в її організм і виникнення антиген-антитілних реакцій, що супроводжуються масивним викидом медіаторів та патофізіологічними порушеннями.

Розвиток алергічного процесу при лікарсько-індукованому захворюванні зазвичай відбувається за чотирма типами алергічних реакцій. У цьому випадку IgE-залежна дегрануляція ініціюється лише специфічними алергенами, які вже в організмі зв'язуються з молекулами IgE, зафіксованими на поверхні базофілів і тучних клітин, завдяки спеціальному рецептору з високою спорідненістю до Fc-фрагмента IgE. У свою чергу, зв'язування специфічного алергену з IgE формує сигнал, що передається через рецептори та включає біохімічний механізм активації як мембранних фосфоліпідів з продукцією інозитолтрифосфату та діацилгліцерину, так і фосфокінази з подальшим фосфорилюванням різних цитоплазматичних білків. Ці процеси змінюють співвідношення цАМФ і цГМФ і призводять до збільшення вмісту цитозольного кальцію, що сприяє переміщенню гранул базофілів до поверхні клітини. Мембрани гранул і клітинна мембрана зливаються, і вміст гранул вивільняється у позаклітинний простір. Під час процесу дегрануляції базофілів периферичної крові та тучних клітин, що збігається з патохімічною стадією алергічної реакції, у великій кількості вивільняються медіатори (гістамін, брадикінін, серотонін) та різні цитокіни. Залежно від локалізації комплексів антиген-антитіло (IgE-тучні клітини або базофіли периферичної крові) на певному шоковому органі, можуть розвиватися різні клінічні прояви лікарської хвороби.

На відміну від лікарсько-індукованих захворювань, псевдоалергічні реакції не мають імунологічної стадії, і тому їх патохімічна та патофізіологічна стадії протікають без участі алергічних IgE-антитіл з надмірним вивільненням медіаторів, що відбувається неспецифічним шляхом. У патогенезі цього надмірного неспецифічного вивільнення медіаторів при псевдоалергії беруть участь три групи механізмів: гістамін; порушення активації системи комплементу; порушення метаболізму арахідонової кислоти. У кожному конкретному випадку провідна роль відводиться одному з цих механізмів. Незважаючи на відмінності в патогенезі лікарсько-індукованих захворювань та псевдоалергічних реакцій, у патохімічній стадії в обох випадках вивільняються одні й ті ж медіатори, що спричиняє однакові клінічні симптоми та надзвичайно ускладнює їх диференціальну діагностику.

При лікарсько-індукованому захворюванні, крім змін імунного гомеостазу, порушуються: нейроендокринна регуляція, процеси перекисного окислення ліпідів та антиоксидантний захист. В останні роки досліджується роль периферичної ланки еритроцита в патогенезі лікарсько-індукованого захворювання, що дозволило виявити збільшення гетерогенності популяції циркулюючих еритроцитів з переважанням їх макроформ, зміну бар'єрних функцій мембран еритроцитів, перерозподіл калій-натрієвих градієнтів між плазмою та еритроцитами, що проявляється втратою надлишку калію та збільшенням надходження іонів натрію в клітини та вказує на порушення іонно-транспортної функції еритроцитів. Водночас виявлено залежність показників, що характеризують фізико-хімічні властивості еритроцитів, від клінічних симптомів лікарсько-індукованого захворювання. Аналіз цих досліджень свідчить про те, що еритроцити є чутливою ланкою периферичної системи еритроцита в механізмах розвитку лікарсько-індукованого захворювання, і тому їх морфометричні показники, а також функціональний стан їх мембран, можуть бути включені до алгоритму обстеження пацієнтів. Ці дані лягли в основу розробки біофізичних методів експрес-діагностики лікарсько-індукованих захворювань, заснованих на вимірюванні рівнів поглинання ультразвуку еритроцитами, а також оцінці швидкості осідання еритроцитів за наявності підозрюваних лікарських алергенів, які вигідно відрізняються від традиційних імунологічних тестів, оскільки є більш чутливими та дозволяють проводити діагностику за 20-30 хвилин.

Встановлено роль синдрому ендогенної інтоксикації в патогенезі лікарських захворювань, про що свідчить високий рівень середньомолекулярних пептидів, а також поява фракції А з субфракціями Al, A2, A3, відсутніми у практично здорових людей, під час їх хроматографічного аналізу. Змінюється структура генів, що контролюють механізми фармакологічної відповіді та відповідають за синтез імуноглобулінів Е та розвиток сенсибілізації. Водночас сприятливі умови для розвитку сенсибілізації виникають переважно у осіб з особливим фенотипом ферментних систем, наприклад, зі зниженою активністю печінкової ацетилтрансферази або ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів, тому зараз, як ніколи раніше, надзвичайно важливо вивчати фенотип у патогенезі лікарських захворювань - зовнішні прояви генотипу, тобто сукупність ознак у осіб, схильних до розвитку алергічних реакцій на ліки.

Різноманітність імунологічних типів при лікарсько-індукованій хворобі виражається поліморфізмом клінічних проявів – генералізовані (мультисистемні) ураження (анафілактичний шок та анафілактоїдні стани, сироваткова хвороба та сироватоподібні захворювання, лімфаденопатії, лікарська лихоманка)

• з переважними ураженнями шкіри:
• часто зустрічаються (такі як кропив'янка та набряк Квінке; рожевий лишай Жибера, екзема, різні екзантеми),
• менш поширені (такі як багатоформна еритема; везикулярні висипання, що нагадують дерматит Дюрінга; васкуліт; дерматоміозит), рідкісні (синдром Лайєлла; синдром Стівенса-Джонсона);
• з переважним ураженням окремих органів (легені, серце, печінка, нирки, шлунково-кишковий тракт);
• з переважним ураженням кровотворних органів (тромбоцитопенія, еозинофілія, гемолітична анемія, агранулоцитоз);
• з переважним ураженням нервової системи (енцефаломієліт, периферичний неврит).

Однак досі немає єдиної точки зору на клінічну класифікацію захворювань, спричинених лікарськими засобами.

Відсутність у МКХ-10 терміна, що об'єднує прояви справжніх алергічних реакцій на ліки, свідчить, по-перше, про розбіжність між міжнародною та нашою термінологією, а по-друге, фактично не дозволяє вести статистику та змушує вивчати поширеність побічних ефектів фармакотерапії переважно за кількістю звернень.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Діагностика захворювання, спричиненого лікарськими засобами

За характерного алергологічного анамнезу та типових клінічних проявів діагноз лікарського захворювання не викликає труднощів. Діагноз підтверджується швидко та легко при наявності тимчасового зв'язку між прийомом ліків та розвитком алергічного процесу, циклічності процесу та його досить швидкої ремісії після відміни погано переносимого препарату. Тим часом труднощі диференціальної діагностики лікарського захворювання та основного захворювання, за ускладнення якого його часто приймають, не є рідкістю, оскільки шкірні симптоми лікарського захворювання мають велику схожість з клінічною картиною багатьох справжніх дерматозів, деяких інфекційних захворювань, а також токсичних та псевдоалергічних реакцій.

Беручи до уваги вищезазначене, використовується поетапна діагностика захворювання, викликаного лікарськими засобами:

• оцінка даних алергологічного анамнезу та клінічних критеріїв захворювання, спричиненого лікарськими засобами;
• оцінка результатів клінічного та лабораторного обстеження;
• оцінка специфічного імунологічного обстеження з метою виявлення етіологічного фактора алергічного процесу;
• диференціальна діагностика між справжніми та псевдоалергічними реакціями на ліки;
• диференціальна діагностика захворювань, спричинених лікарськими засобами, та токсичних реакцій;
• диференціальна діагностика лікарсько-індукованих захворювань та деяких інфекційних захворювань (кір, скарлатина, краснуха, вітряна віспа, вторинний ранній свіжий та рецидивуючий сифіліс);
• диференціальна діагностика лікарсько-індукованих захворювань та справжніх дерматозів;
• диференціальна діагностика захворювань, спричинених лікарськими засобами, та психогенних реакцій (психофобій).

Діагностика справжніх та псевдоалергічних реакцій базується, перш за все, на суб'єктивних критеріях їх відмінностей (при псевдоалергії, згідно з алергологічним анамнезом, відсутній період сенсибілізації; тривалість псевдоалергічних реакцій короткочасна; повторних реакцій при застосуванні хімічно подібних препаратів немає). З об'єктивних диференційно-діагностичних критеріїв можна спиратися лише на результати пробірково-специфічних імунологічних тестів, які при псевдоалергічних реакціях на препарати зазвичай негативні.

Токсичні побічні ефекти ліків проявляються:

• передозування препаратів; накопичення препаратів через порушення виведення, спричинене печінковою та нирковою недостатністю; виявлення ензимопатій, які характеризуються уповільненням метаболізму терапевтичних доз препаратів.
• Позитивна внутрішньошкірна проба з фізіологічним розчином свідчить про психофобію.
• Найбільше суперечок виникає при встановленні етіологічного діагнозу захворювання, викликаного лікарськими засобами.
• Як правило, етіологічна діагностика лікарсько-індукованих захворювань проводиться за допомогою:
• провокаційні тести (сублінгвальний тест, назальний тест, шкірні проби);
• специфічні імунологічні та біофізичні тести.

З провокаційних тестів порівняно рідко проводяться сублінгвальні, назальні та кон'юнктивальні, хоча випадків алергічних ускладнень не описано. Традиційно ширше використовується поетапне стадіювання крапельних, аплікаційних, скарифікаційних та внутрішньошкірних тестів, діагностична цінність яких залишається дискусійною протягом кількох десятиліть. Поряд із противниками використання шкірних тестів з метою прогнозування та діагностики лікарських захворювань, навіть ті, хто покладається на їх стадіювання, визнають їх недоцільність, пов'язану з небезпекою для життя пацієнта та низькою інформативністю через розвиток хибнопозитивних та хибнонегативних реакцій. Тим часом, в останні роки було видано проект нового наказу про вдосконалення діагностики лікарських захворювань, в якому акцент діагностики продовжує робитися на шкірних тестах.

Найпоширенішими причинами хибнопозитивних реакцій шкірних проб є: підвищена чутливість капілярів шкіри до механічного подразнення; неспецифічна подразнююча дія алергенів через їх неправильне приготування (алерген повинен бути ізотонічним і мати нейтральну реакцію); труднощі з дозуванням введеного алергену; чутливість до консервантів (фенол, гліцерин, тімеросал); металергічні реакції (позитивні реакції в певний сезон року з алергенами, на які пацієнти не реагують в інший час року); наявність спільних алергенних груп між деякими алергенами; використання нестандартизованих розчинів для розведення препаратів.

Відомі такі причини хибнонегативних реакцій: відсутність необхідного лікарського алергену; втрата алергенних властивостей лікарського засобу через його тривале та неправильне зберігання або під час процесу розведення, оскільки стандартизованих лікарських алергенів досі не існує; відсутність або зниження чутливості шкіри пацієнта, спричинені:

• відсутність антитіл, що сенсибілізують шкіру;
• рання стадія розвитку гіперчутливості;
• виснаження резервів антитіл під час або після загострення захворювання;
• зниження реактивності шкіри, пов'язане з порушенням кровопостачання, набряками, зневодненням, впливом ультрафіолетового випромінювання та старістю;
• прийняті пацієнтом безпосередньо перед тестуванням антигістамінних препаратів.

Важливим фактором, що обмежує використання шкірних проб з лікарськими засобами, є їх відносна діагностична цінність, оскільки реєстрація їх позитивних результатів певною мірою свідчить про наявність алергії, а негативних жодним чином не свідчить про відсутність алергічного стану у пацієнта. Цей факт можна пояснити тим, що, по-перше, більшість лікарських засобів є гаптенами – неповними алергенами, які стають повноцінними лише при зв'язуванні з альбумінами сироватки крові. Саме тому не завжди вдається відтворити на шкірі реакцію, адекватну тій, що відбувається в організмі пацієнта. По-друге, майже всі лікарські засоби зазнають в організмі ряду метаболічних перетворень, і сенсибілізація розвивається, як правило, не до самого препарату, а до його метаболітів, що також можна констатувати як негативну реакцію на досліджуваний препарат.

Окрім низької інформативності та відносної діагностичної цінності, існує багато інших протипоказань до проведення шкірних проб, основними з яких є: гостра фаза будь-якого алергічного захворювання; анафілактичний шок, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона в анамнезі; гострі інтеркурентні інфекційні захворювання; загострення супутніх хронічних захворювань; декомпенсовані стани при захворюваннях серця, печінки, нирок; захворювання крові, онкологічні, системні та аутоімунні захворювання; судомний синдром, нервові та психічні захворювання; туберкульоз та конверсія туберкулінової проби; тиреотоксикоз; тяжкий цукровий діабет; вагітність, грудне вигодовування, перші 2-3 дні менструального циклу; вік до трьох років; період лікування антигістамінними препаратами, мембраностабілізаторами, гормонами, бронходилататорами.

Одним із важливих моментів, що обмежують використання шкірних проб, є неможливість прогнозування розвитку побічних ефектів, не опосередкованих імуноглобуліном Е. Проведення шкірних проб ускладнюється непридатністю для них нерозчинних препаратів, а також тривалістю їх проведення при етапності, особливо враховуючи, що пробу в будь-якій модифікації можна проводити лише з одним препаратом на добу, а її діагностична цінність обмежена коротким періодом часу. Очевидно, що враховуючи всі недоліки шкірних проб з препаратами, вони не були включені до діагностичних стандартів, тобто до переліку обов'язкових методів обстеження пацієнтів з гострими токсико-алергічними реакціями на ліки, рекомендованих Інститутом імунології Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації та Російською асоціацією алергологів та клінічних імунологів. Тим часом у численних публікаціях не лише минулих, а й останніх років, у тому числі в законодавчих документах України, шкірні проби продовжують рекомендуватися як з метою встановлення етіологічного діагнозу лікарського захворювання, так і з метою його прогнозування перед початком лікування, особливо перед призначенням ін'єкційної антибіотикотерапії. Так, згідно з наказом Міністерства охорони здоров'я та Академії медичних наук України від 02.04.2002 № 127 «Про організаційні заходи щодо впровадження сучасних технологій діагностики та лікування алергічних захворювань» та додатком № 2 до нього у вигляді Інструкції про порядок проведення діагностики лікарської алергії у всіх лікувально-профілактичних закладах, при призначенні лікування пацієнтам із застосуванням ін'єкційних антибіотиків та анестетиків регламентується обов'язкове проведення шкірних проб для запобігання ускладненням фармакотерапії. Згідно з інструкцією, антибіотик розводять сертифікованим розчином таким чином, щоб 1 мл містив 1000 ОД відповідного антибіотика. Шкірну пробу проводять на передпліччі, попередньо протерши шкіру 70% розчином етилового спирту та відступивши 10 см від згину ліктя, з інтервалом 2 см між пробами, та одночасно з не більше ніж 3-4 лікарськими препаратами, а також паралельно з позитивним (0,01% розчин гістаміну) та негативним (рідина для розведення) контролями. Рекомендується проводити переважно прик-тест, який, на відміну від скарифікаційного тесту, є більш уніфікованим, специфічним, естетичним, економічним, менш небезпечним та травматичним. Для подальшого підвищення інформативності шкірного тестування рекомендується проводити ротаційний прик-тест, суть якого полягає в тому, що після проколювання шкіри спеціальний ланцет фіксується до 3 секунд, а потім його вільно обертають на 180 градусів в один бік та на 180 градусів в інший. Реакцію реєструють через 20 хвилин (при негативній реакції - гіперемія відсутня, при сумнівній реакції - гіперемія 1-2 мм,при позитивній реакції - 3-7 мм, при позитивній реакції - 8-12 мм, при гіперергічній реакції - 13 мм і більше).

В Інструкції щодо порядку проведення діагностики лікарської алергії, окрім дискусійного характеру питання про правомірність використання шкірних проб з препаратами для цієї мети, є багато інших суперечливих моментів щодо технології їх проведення. Так, згідно з інструкцією, шкірну провокаційну пробу можна проводити у разі алергічної реакції реагінового типу, тоді як у разі реакції цитотоксичного та імунокомплексного типів показані лабораторні дослідження, а у разі реакції гіперчутливості уповільненої дії – лабораторні дослідження та аплікаційні проби. Однак, як показують клінічні спостереження, перед початком ін'єкційної антибіотикотерапії просто неможливо заздалегідь передбачити тип алергічної реакції у пацієнта з необтяженим алергологічним анамнезом, якщо ця реакція раптово розвинулася.

Не менш суперечливим є вказівка щодо можливості проведення шкірного тестування одночасно з 3-4 ліками, оскільки з цього питання існують протилежні думки, згідно з якими шкірний тест можна проводити лише з одним ліком в один день.

Сумнівно, чи можливо реалізувати постулат інструкції про те, що шкірні проби з препаратами повинні проводитися під наглядом алерголога або лікарів, які пройшли спеціальну алергологічну підготовку, включаючи заходи щодо надання реанімаційної допомоги пацієнтам з анафілаксією. В Україні обмежена кількість таких спеціалістів, представлена лише лікарями міських та обласних алергологічних кабінетів і лікарень, і тому шкірні проби з препаратами в усіх лікувально-профілактичних закладах, згідно з нормативними документами, будуть проводитися, як і раніше, непідготовленими медичними працівниками. Фактично, нормативний документ щодо організації алергологічної служби в Україні не має економічного підґрунтя для його впровадження, оскільки, враховуючи економічну ситуацію в країні, наразі так само нереально підготувати фахівців, компетентних в алергології, для всіх лікувальних закладів, як і забезпечити ці заклади приладами та стандартизованими наборами препаратів для скринінгової діагностики.

Беручи до уваги всі недоліки та протипоказання шкірних проб, а також щорічне зростання алергічних та псевдоалергічних реакцій на лікарські засоби, доцільність їх застосування з антибіотиками перед початком ін'єкційної антибіотикотерапії є сумнівною, як у пацієнтів із поширеними дерматозами з ускладненою піодермією, так і у пацієнтів із інфекціями, що передаються статевим шляхом, у гострому або підгострому періоді їхнього захворювання. Тим часом, незважаючи на всі протипоказання та небезпеку шкірних проб, а також їх низьку інформативність, законодавчі документи, що стосуються дерматовенерологічної служби, продовжують наполягати на доцільності їх застосування перед початком антибіотикотерапії, про що свідчить опублікований Міністерством охорони здоров'я та Національною академією медичних наук України проект нового наказу щодо вдосконалення діагностики лікарських захворювань, в якому акцент все ж таки робиться на шкірних пробах.

На нашу думку, оскільки шкірні проби з лікарськими засобами мають багато протипоказань та обмежень, а також є небезпечними для життя пацієнтів та часто пов'язані з можливістю отримання хибнопозитивних та хибнонегативних результатів, доцільніше використовувати специфічні імунологічні тести при проведенні етіологічної діагностики. Ставлення до них, як і до шкірних проб, не менш суперечливе через їх недоліки: тривалість проведення; відсутність стандартизованих діагностичних лікарських алергенів; труднощі з придбанням необхідної матеріальної бази (віварій, радіоімунна лабораторія, флуоресцентний мікроскоп, імуноферментний аналізатор, тест-системи тощо). Крім того, слід враховувати, що досі немає стандартизованих діагностичних лікарських алергенів, внаслідок чого доводиться працювати з алергенами, що характеризуються різними фізико-хімічними параметрами, для яких не завжди можливо підібрати оптимальні концентрації, а також їх розчинники. Тому в останні роки розроблені біофізичні методи експрес-діагностики лікарсько-індукованих захворювань, що дозволяють проводити етіологічну діагностику протягом 20-30 хвилин, тоді як майже всі специфічні імунологічні тести потребують тривалого часу для виконання.

З таких біофізичних методів етіологічної експрес-діагностики лікарсько-індукованих захворювань, розроблених у Державній установі «Інститут дерматології та венерології Національної академії медичних наук України», слід зазначити, виходячи з оцінки, наступне:

• максимальна інтенсивність надслабкої люмінесценції сироватки крові, попередньо інкубованої з підозрюваним лікарським алергеном та індукованої перекисом водню;
• швидкість початку гемолізу еритроцитів за наявності підозрюваних лікарських алергенів;
• швидкість осідання еритроцитів за наявності підозрюваних лікарських алергенів;
• рівень поглинання ультразвуку в еритроцитах, попередньо інкубованих з підозрюваним лікарським алергеном.

Крім того, інститут розробив діагностичні прилади для етіологічної експрес-діагностики шляхом оцінки: швидкості осідання еритроцитів (у співпраці з Національним технічним університетом радіоелектроніки); рівня поглинання ультразвуку еритроцитами, попередньо інкубованими з підозрюваним лікарським алергеном (у співпраці з Харківським приладобудівним заводом імені Т. Г. Шевченка).

Автоматизовані інформаційні системи (АІС), розроблені спільно з Харківським національним політехнічним університетом та Харківським інститутом радіоелектроніки, надають велику допомогу в ранній діагностиці захворювань, спричинених лікарськими засобами. Вони дозволяють: виявляти групи ризику; кількісно визначати ступінь ризику алергодерматозів для кожної обстеженої особи; оцінювати психоемоційний стан робітників та працівників підприємств; проводити автоматизований професійний відбір претендентів на працевлаштування; вести облік професійних та професійно-алергічних захворювань; аналізувати ефективність профілактичних заходів; давати рекомендації щодо вибору індивідуального профілактичного комплексу залежно від стану імунного гомеостазу та адаптаційно-компенсаторних можливостей організму.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Лікування захворювань, спричинених лікарськими засобами

Лікування медикаментозного бронхіту складне через часту полісенсибілізацію навіть до кортикостероїдів та антигістамінних препаратів. Воно базується на даних про патогенетичні механізми та враховує індивідуальний стан. Лікування медикаментозного бронхіту проводиться у два етапи. На першому етапі лікування вживаються заходи щодо виведення пацієнта з гострого стану, при якому найефективнішим методом є видалення препарату, до якого пацієнт сенсибілізований, з організму та навколишнього середовища, а також виключення його подальшого застосування, що не завжди можливо. Основними препаратами при гострих проявах медикаментозного бронхіту в сучасних умовах продовжують залишатися кортикостероїди. Важливе місце в терапії займають антигістамінні препарати та заходи, спрямовані на нормалізацію водно-електролітно-білкового балансу шляхом введення детоксикуючих розчинів (ізотонічний розчин, реополіглюкін, гемодез) та діуретиків (лазикс, фуросемід тощо). Тим часом, відсутність сучасних ін'єкційних гіпосенсибілізуючих препаратів створює труднощі у наданні інтенсивної терапії пацієнтам з анафілактичним шоком.

Важливе місце в лікуванні лікарських захворювань з гострими клінічними проявами займає зовнішня терапія. Окрім лосьйонів, широко використовуються кортикостероїдні мазі та креми, ефективність яких залежить не тільки від активного кортикостероїду, але й від його основи. На особливу увагу заслуговують креми Адвантан, Елоком, Целестодерм Б, а при інфекції – Целестодерм з гараміцином, Дипрогент.

Другий етап лікування починається на стадії ремісії, під час якої проводиться повний комплекс заходів, спрямованих на зміну реактивності пацієнта та запобігання майбутнім рецидивам. У разі полісенсибілізації до медикаментів, яка часто поєднується з харчовою, бактеріальною, пилковою, сонячною та холодовою алергіями, показана неспецифічна терапія, в якій використовуються традиційні десенсибілізуючі засоби (кортикостероїди та антигістамінні препарати, препарати кальцію, натрію тощо). З антигістамінних препаратів перевага надається препаратам другого (кларитин, семпрекс, гісталонг) або третього (телфаст, гістафен, ксизал) покоління, які мають високу спорідненість та силу зв'язування з HI-рецепторами, що, поряд з відсутністю седативного ефекту, дозволяє використовувати препарати один раз на день, протягом тривалого часу, не замінюючи їх іншим альтернативним антигістамінним препаратом. Для пацієнтів з рецидивуючим лікарсько-індукованим захворюванням в анамнезі препаратом вибору наразі є антигістамінні препарати третього покоління Телфаст, Гістафен, Ксизал, які вільні від побічних ефектів препаратів другого покоління - впливу на центральну нервову та серцево-судинну системи.

Успішно застосовується ентеросорбція (активоване вугілля, сорбогель, поліфепан, ентеродез тощо).

На основі даних про нейрогуморальну регуляцію процесів імуногенезу використовуються препарати з адренергічною блокуючою дією – вітчизняні адреноблокатори – піроксан і бутироксан, які вибірково діють на адренергічні нейрони, зосереджені в гіпоталамусі.

Враховуючи роль вегетативної нервової системи в механізмах розвитку лікарсько-індукованих захворювань, ефективним є призначення кватерону (добова доза 0,04-0,06 г), який має нормалізуючий вплив на дисфункцію вегетативної нервової системи завдяки блокаді H-холінергічних рецепторів вегетативних гангліїв. Ефективними є антиоксидантні препарати (вітаміни А, Е, С тощо), акупунктура та її різновид – цигун-терапія. Показано ширше використання інших немедикаментозних та фізіотерапевтичних методів лікування, таких як електросон, мікрохвильова терапія на надниркові залози, магнітотерапія, ультразвукова терапія, УВЧ-терапія, медикаментозний електрофорез, психотерапія, гіпноз, кліматотерапія, гіпотермія тощо.

Серед нових методів лікування лікарсько-індукованих захворювань, розроблених в інституті, слід відзначити наступні:

• комплексно-послідовний метод, що полягає у послідовному впливі комплексу лікарських засобів на різні рівні інтеграції організму, починаючи з вищих відділів центральної нервової системи та закінчуючи органами імуногенезу;
• спосіб лікування пацієнтів з алергічними дерматозами зі складним алергологічним анамнезом, що включає введення ультразвуку в проекційну область надниркових залоз, що відрізняється тим, що на вилочкову залозу додатково щоденно протягом 10 хвилин, у постійному режимі, подається змінне магнітне поле інтенсивністю 1-2 Вт/см2, тоді як ультразвук подається через день, з використанням випромінювача діаметром 4 см, лабільної методики, імпульсного режиму, інтенсивності 0,4 Вт/см2, тривалість процедури – 5 хвилин з кожного боку до настання клінічної ремісії;
• метод лікування пацієнтів з алергією на медикаменти, що включає призначення комплексу фармакологічних засобів та фізіотерапевтичних впливів, який відрізняється тим, що при справжній алергії імунологічний конфлікт нормалізується шляхом призначення магнітотерапії трансцеребральним методом та ультразвукового дослідження в область проекції тимуса, які чергуються через день з мікрохвильовою терапією в область шийних симпатичних вузлів та ультразвуковим дослідженням в область проекції селезінки, а при псевдоалергії коригуються кортико-гіпоталамо-гіпофізарні взаємовідносини та функція печінки шляхом призначення магнітотерапії в комірцеву зону та ультразвукового дослідження в область проекції печінки, рівень гістаміну - антигістамінними препаратами, рівень ненасичених жирних кислот - антагоністами кальцію, а активність комплементу - інгібіторами протеолізу, повторюючи схеми лікування до настання клінічної ремісії;
• спосіб лікування пацієнтів з алергічними дерматозами зі складним алергологічним анамнезом, що включає введення ультразвуку в область проекції надниркових залоз, який відрізняється тим, що додатково проводиться надліктьове лазерне опромінення протягом 15 хвилин при потужності лазера від 5 до 15 Вт, чергуючи ці процедури через день, а також щодня протягом 10 хвилин у постійному режимі до настання клінічної ремісії на вилочкову залозу подається змінне магнітне поле інтенсивністю 1-2 Вт;
• метод лікування дерматозів зі складним алергологічним анамнезом, що включає фармакологічні засоби, який відрізняється тим, що додатково через день призначається електросонфорез з пірроксаном (при супутній гіпертензії) або бутироксаном (при супутній гіпотензії та нормальному артеріальному тиску), а у незайняті дні - мікрохвильова терапія на проекцію надниркових залоз;
• спосіб лікування дерматозів зі складним алергологічним анамнезом, що включає фармакологічні засоби, який відрізняється тим, що додатково призначається високочастотна електротерапія на проекцію надниркових залоз, яку чергують з електросном, при цьому в дні електросну додатково призначається ультразвуковий фонофорез токоферолу ацетату на проекцію печінки;
• метод лікування дерматозів з обтяженим алергічним анамнезом, що включає фармакологічні засоби, який відрізняється тим, що додатково призначається локальна гіпотермія, що чергується з низькотемпературним впливом на 3-4 БАТ загальної та сегментарно-рефлекторної дії, при цьому температура впливу протягом курсу терапії знижується з +20 до -5 градусів Цельсія, а період впливу збільшується з 1 до 10 хвилин.

Що стосується використання нових технологій у лікуванні полісенсибілізуючої хвороби, викликаної лікарськими засобами, у стадії ремісії, то аплікатор резонансної корекції інформаційно-обмінних навантажень «AIRES» можна розглядати як засіб вибору, якщо організм вважається органом, що сприймає та передає безперервний потік інформації, а хвороба, викликана лікарськими засобами, є результатом інформаційного збою.

Розглядаючи лікарсько-індуковане захворювання як зрив захисно-адаптаційних механізмів та порушення адаптації (дезадаптацію), що супроводжується структурними та функціональними змінами на всіх рівнях, і перш за все порушеннями нейроендокринної та імунної систем, що є патогенетичною основою розвитку захворювання, в останні роки спостерігається підвищений інтерес до проблеми імунотерапії, тобто призначення пацієнтам комплексу препаратів, які активно впливають на імунну реактивність організму залежно від виявлених порушень у тій чи іншій ланці імунної системи.

Якщо розглядати лікарсько-індуковане захворювання як хронічний рецидивуючий процес та пов'язаний з ним стрес, спричинений порушенням адаптації, то це тягне за собою виникнення фізичних та психологічних змін з розвитком ознак, характерних для синдрому хронічної втоми з астенічними симптомами, знижуючи якість життя пацієнтів та вимагаючи реабілітаційних заходів, під час яких доцільно віддавати перевагу немедикаментозним методам або їх поєднанню з гіпосенсибілізуючими засобами.

Підсумовуючи все вищесказане, слід зазначити, що поряд з успіхами в проблемі лікарських захворювань, залишається багато невирішених питань. Так, відкритим залишається питання роботи з Міжнародною медичною статистичною класифікацією хвороб десятого перегляду (МКХ-10). Офіційної статистики щодо поширеності лікарських захворювань немає, що унеможливлює аналіз її динаміки за регіонами, ускладнює проведення профілактичних, протирецидивних та реабілітаційних заходів серед пацієнтів та груп ризику. Труднощі диференціальної діагностики лікарських захворювань та справжніх дерматозів (кропив'янка, васкуліт, екзема тощо), деяких інфекційних захворювань (скарлатина, кір, краснуха, короста, рецидивний сифіліс тощо), психогенних та псевдоалергічних реакцій на ліки створюють ситуацію, за якої практикуючому лікарю важко поставити правильний діагноз, у зв'язку з чим пацієнти з лікарськими захворюваннями часто реєструються під іншими діагнозами. Ситуація ускладнюється тим, що навіть якщо на основі алергологічного анамнезу та клінічних даних є підозра на розвиток у пацієнта захворювання, спричиненого лікарськими засобами, більшість лікарів не можуть підтвердити свій клінічний діагноз результатами специфічних імунологічних тестів через те, що багато медичних закладів просто не займаються етіологічною діагностикою.

Серед суперечливих питань можна вказати на відсутність єдиного погляду на термінологію та класифікацію лікарсько-індукованих захворювань, а також на доцільність або відсутність проведення шкірних проб з препаратами перед операцією та початком антибіотикотерапії. Не менш суперечливими є питання консенсусу серед дерматологів та алергологів щодо ведення пацієнтів з лікарсько-індукованим захворюванням та іншими алергічними дерматозами. Відомо, що функціональним обов'язком алергологів є виявлення етіологічного фактора алергії та лікування її переважно специфічними алергенами. Однак тривалі спостереження показують, що специфічне лікування лікарсько-індукованих захворювань та алергічних дерматозів наразі практично не використовується. Специфічна діагностика для виявлення препарату, відповідального за розвиток алергічного стану, є важливою, але все ж допоміжною. Провідну роль у діагностиці лікарсько-індукованого захворювання, поряд з даними алергологічного анамнезу, відіграє клінічна картина. Тому для пацієнтів з лікарсько-індукованим захворюванням з переважно шкірними проявами, які реєструються найчастіше, провідним спеціалістом є дерматолог, оскільки тільки він здатний проводити диференціальну діагностику клінічних проявів, що нагадують будь-який справжній дерматоз. Алерголог, навіть кваліфікований, але не маючи знань з дерматології, може неправильно інтерпретувати клінічні прояви та прийняти шкірне або інфекційне захворювання за хворобу, спричинену ліками.

Проф. Е.Н. Солошенко. Лікарсько-індуковані захворювання в проблемі побічних ефектів ліків: сучасний стан // Міжнародний медичний журнал - № 3 - 2012