Механізм дії гормонів гіпофіза та гіпоталамуса

Гормональна регуляція починається з процесу синтезу та секреції гормонів в ендокринних залозах. Вони функціонально пов'язані між собою та являють собою єдине ціле. Процес біосинтезу гормонів, що здійснюється в спеціалізованих клітинах, відбувається спонтанно та закріплюється генетично. Генетичний контроль біосинтезу більшості білково-пептидних гормонів, зокрема аденогіпофізотропних гормонів, найчастіше здійснюється безпосередньо в полісомах гормонів-попередників або на рівні формування мРНК самого гормону, тоді як біосинтез гіпоталамічних гормонів здійснюється шляхом формування мРНК білкових ферментів, що регулюють різні стадії утворення гормонів, тобто відбувається екстрарибосомний синтез. Формування первинної структури білково-пептидних гормонів є результатом прямої трансляції нуклеотидних послідовностей відповідної мРНК, синтезованої в активних центрах геному клітин, що продукують гормони. Структура більшості білкових гормонів або їх попередників формується в полісомах за загальною схемою біосинтезу білка. Слід зазначити, що здатність синтезувати та транслювати мРНК цього гормону або його попередників є специфічною для ядерного апарату та полісом певного типу клітин. Таким чином, СТГ синтезується в малих еозинофілах аденогіпофіза, пролактин – у великих еозинофільних, а гонадотропіни – в спеціальних базофільних клітинах. Біосинтез ТРГ та ЛГ-РГ у клітинах гіпоталамуса відбувається дещо інакше. Ці пептиди утворюються не в полісомах на матриці мРНК, а в розчинній частині цитоплазми під впливом відповідних синтетазних систем.

Пряма трансляція генетичного матеріалу у випадках секреції більшості поліпептидних гормонів часто призводить до утворення малоактивних попередників – поліпептидних препрогормонів (прегормонів). Біосинтез поліпептидного гормону складається з двох різних стадій: рибосомного синтезу неактивного попередника на матриці мРНК та посттрансляційного утворення активного гормону. Перша стадія обов'язково відбувається в клітинах аденогіпофіза, тоді як друга може відбуватися і поза ним.

Посттрансляційна активація гормональних попередників можлива двома способами: шляхом багатостадійної ферментативної деградації молекул трансльованих великомолекулярних попередників зі зменшенням розміру молекули активованого гормону та шляхом неферментативної асоціації прогормональних субодиниць зі збільшенням розміру молекули активованого гормону.

У першому випадку посттрансляційна активація характерна для АКТУ, бета-ліпотропіну, а в другому – для глікопротеїнових гормонів, зокрема гонадотропінів та ТТГ.

Послідовна активація білково-пептидних гормонів має пряме біологічне значення. По-перше, вона обмежує гормональні ефекти в місці утворення; по-друге, забезпечує оптимальні умови для прояву поліфункціональних регуляторних ефектів з мінімальним використанням генетичного та будівельного матеріалу, а також сприяє клітинному транспорту гормонів.

Секреція гормонів відбувається, як правило, спонтанно, причому не безперервно та рівномірно, а імпульсивно, окремими дискретними порціями. Це, очевидно, пов'язано з циклічним характером процесів біосинтезу, внутрішньоклітинного депонування та транспорту гормонів. За умов фізіологічної норми секреторний процес повинен забезпечувати певний базальний рівень гормонів у циркулюючих рідинах. Цей процес, як і біосинтез, знаходиться під контролем специфічних факторів. Секреція гормонів гіпофіза визначається насамперед відповідними рилізинг-гормонами гіпоталамуса та рівнем циркулюючих гормонів у крові. Утворення самих рилізинг-гормонів гіпоталамуса залежить від впливу нейромедіаторів адренергічної або холінергічної природи, а також концентрації гормонів залоз-мішеней у крові.

Біосинтез і секреція тісно взаємопов'язані. Хімічна природа гормону та особливості механізмів його секреції визначають ступінь кон'югації цих процесів. Таким чином, цей показник максимальний у випадку секреції стероїдних гормонів, які відносно вільно дифундують через клітинні мембрани. Величина кон'югації біосинтезу та секреції білково-пептидних гормонів і катехоламінів мінімальна. Ці гормони вивільняються з клітинних секреторних гранул. Проміжне положення за цим показником займають гормони щитовидної залози, які секретуються шляхом вивільнення їх із зв'язаної з білком форми.

Таким чином, слід підкреслити, що синтез і секреція гормонів гіпофіза та гіпоталамуса здійснюються певною мірою окремо.

Основним структурним та функціональним елементом секреторного процесу білково-пептидних гормонів є секреторні гранули або везикули. Це особливі морфологічні утворення овальну форму різних розмірів (100-600 нм), оточені тонкою ліпопротеїновою мембраною. Секреторні гранули клітин, що продукують гормони, виникають з комплексу Гольджі. Його елементи оточують прогормон або гормон, поступово утворюючи гранули, що виконують ряд взаємопов'язаних функцій у системі процесів, що викликають секрецію гормонів. Вони можуть бути місцем активації пептидних прогормонів. Друга функція, яку виконують гранули, - це зберігання гормонів у клітині до моменту дії специфічного секреторного стимулу. Мембрана гранул обмежує вивільнення гормонів у цитоплазму та захищає гормони від дії цитоплазматичних ферментів, які можуть їх інактивувати. Певне значення в механізмах депонування мають спеціальні речовини та іони, що містяться всередині гранул. До них належать білки, нуклеотиди, іони, головна мета яких - утворення нековалентних комплексів з гормонами та запобігання їх проникненню через мембрану. Секреторні гранули мають ще одну дуже важливу якість – здатність переміщатися до периферії клітини та транспортувати депоновані в них гормони до плазматичних мембран. Переміщення гранул здійснюється всередині клітин за участю клітинних органел – мікрофіламентів (їх діаметр 5 нм), побудованих з актинового білка, та порожнистих мікротрубочек (діаметр 25 нм), що складаються з комплексу скоротливих білків тубуліну та динеїну. Якщо необхідно блокувати секреторні процеси, зазвичай використовуються препарати, що руйнують мікрофіламенти або дисоціюють мікротрубочки (цитохалазин B, колхіцин, вінбластин). Внутрішньоклітинний транспорт гранул вимагає енергетичних витрат та наявності іонів кальцію. Мембрани гранул та плазматичні мембрани за участю кальцію стикаються одна з одною, і секрет вивільняється у позаклітинний простір через «пори», що утворюються в клітинній мембрані. Цей процес називається екзоцитозом. Спорожнілі гранули здатні в деяких випадках перебудовуватися та повертатися в цитоплазму.

Тригерною точкою в процесі секреції білково-пептидних гормонів є підвищене утворення АМФ (цАМФ) та збільшення внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію, які проникають через плазматичну мембрану та стимулюють перехід гормональних гранул до клітинної мембрани. Описані вище процеси регулюються як внутрішньоклітинно, так і позаклітинно. Якщо внутрішньоклітинна регуляція та саморегуляція гормонопродукуючої функції клітин гіпофіза та гіпоталамуса значно обмежені, то системні механізми контролю забезпечують функціональну активність гіпофіза та гіпоталамуса відповідно до фізіологічного стану організму. Порушення регуляторних процесів може призвести до серйозної патології функцій залоз і, отже, всього організму.

Регуляторні впливи можна розділити на стимулюючі та гальмівні. Усі регуляторні процеси базуються на принципі зворотного зв'язку. Провідне місце в регуляції гормональних функцій гіпофіза належить структурам центральної нервової системи, і в першу чергу гіпоталамусу. Таким чином, фізіологічні механізми управління гіпофізом можна розділити на нервові та гормональні.

Розглядаючи процеси регуляції синтезу та секреції гормонів гіпофіза, необхідно перш за все вказати на гіпоталамус з його здатністю синтезувати та секретувати нейрогормони – рилізинг-гормони. Як зазначалося, регуляція гормонів аденогіпофізарної системи здійснюється за допомогою рилізинг-гормонів, що синтезуються в певних ядрах гіпоталамуса. Дрібноклітинні елементи цих гіпоталамічних структур мають провідні шляхи, що контактують із судинами первинної капілярної мережі, через які рилізинг-гормони потрапляють, досягаючи клітин аденогіпофізарної системи.

Розглядаючи гіпоталамус як нейроендокринний центр, тобто як місце трансформації нервового імпульсу в специфічний гормональний сигнал, носієм якого є рилізинг-гормони, вчені вивчають можливість впливу різних медіаторних систем безпосередньо на процеси синтезу та секреції гормонів аденогіпофіза. Використовуючи вдосконалені методологічні прийоми, дослідники виявили, наприклад, роль дофаміну в регуляції секреції ряду тропних гормонів аденогіпофіза. При цьому дофамін виступає не тільки як нейромедіатор, що регулює функцію гіпоталамуса, але й як рилізинг-гормон, що бере участь у регуляції функції аденогіпофіза. Подібні дані отримані щодо норадреналіну, що бере участь у контролі секреції АКТГ. Наразі встановлено факт подвійного контролю синтезу та секреції аденогіпофізіотропних гормонів. Основною точкою застосування різних нейромедіаторів у системі регуляції рилізинг-гормонів гіпоталамуса є структури гіпоталамуса, в яких вони синтезуються. Наразі спектр фізіологічно активних речовин, що беруть участь у регуляції нейрогормонів гіпоталамуса, досить широкий. Це класичні нейромедіатори адренергічної та холінергічної природи, ряд амінокислот, речовини з морфіноподібною дією – ендорфіни та енкефаліни. Ці речовини є основною сполучною ланкою між центральною нервовою системою та ендокринною системою, що зрештою забезпечує їх єдність в організмі. Функціональна активність нейроендокринних клітин гіпоталамуса може безпосередньо контролюватися різними відділами мозку за допомогою нервових імпульсів, що надходять через різні аферентні шляхи.

Останнім часом у нейроендокринології виникла ще одна проблема – вивчення функціональної ролі рилізинг-гормонів, локалізованих в інших структурах центральної нервової системи, поза гіпоталамусом і не пов’язаних безпосередньо з гормональною регуляцією функцій аденогіпофіза. Експериментально підтверджено, що їх можна розглядати як нейромедіатори, так і нейромодулятори низки системних процесів.

У гіпоталамусі рилізинг-гормони локалізовані в певних ділянках або ядрах. Наприклад, ЛГ-РГ локалізується в передньому та медіобазальному гіпоталамусі, ТРГ - у середньому гіпоталамусі, а КРГ переважно в його задніх відділах. Це не виключає дифузного розподілу нейрогормонів у залозі.

Основна функція гормонів аденогіпофізарної системи полягає в активації низки периферичних ендокринних залоз (кори надниркових залоз, щитовидної залози, гонад). Тропічні гормони гіпофіза - АКТГ, ТТГ, ЛГ та ФСГ, СТГ - викликають специфічні реакції. Так, перший викликає проліферацію (гіпертрофію та гіперплазію) пучкової зони кори надниркових залоз та посилення синтезу глюкокортикоїдів у її клітинах; другий є основним регулятором морфогенезу фолікулярного апарату щитовидної залози, різних етапів синтезу та секреції гормонів щитовидної залози; ЛГ є основним стимулятором овуляції та утворення жовтого тіла в яєчниках, росту інтерстиціальних клітин у яєчках, синтезу естрогенів, прогестинів та гонадних андрогенів; ФСГ прискорює ріст фолікулів яєчників, сенсибілізує їх до дії ЛГ, а також активує сперматогенез; СТГ, діючи як стимулятор на секрецію соматомединів печінкою, визначає лінійний ріст організму та анаболічні процеси; ЛТГ сприяє прояву дії гонадотропінів.

Слід також зазначити, що тропні гормони гіпофіза, діючи як регулятори функцій периферичних ендокринних залоз, часто здатні здійснювати прямий вплив. Наприклад, АКТГ як основний регулятор синтезу глюкокортикоїдів здійснює ряд позанадниркових ефектів, зокрема ліполітичний та меланоцитстимулюючий.

Гормони гіпоталамо-гіпофізарного походження, тобто білково-пептидні, дуже швидко зникають з крові. Період їх напіввиведення не перевищує 20 хвилин і в більшості випадків триває 1-3 хвилини. Білково-пептидні гормони швидко накопичуються в печінці, де піддаються інтенсивній деградації та інактивації під дією специфічних пептидаз. Цей процес може спостерігатися і в інших тканинах, а також у крові. Метаболіти білково-пептидних гормонів, очевидно, виводяться переважно у вигляді вільних амінокислот, їх солей та малих пептидів. Вони виводяться переважно з сечею та жовчю.

Гормони найчастіше мають досить виражений тропізм фізіологічної дії. Наприклад, АКТГ діє на клітини кори надниркових залоз, жирової тканини, нервової тканини; гонадотропіни - на клітини гонад, гіпоталамуса та ряду інших структур, тобто на органи, тканини, клітини-мішені. Гормони гіпофіза та гіпоталамуса мають широкий спектр фізіологічної дії на клітини різних типів та на різні метаболічні реакції в тих самих клітинах. Структури організму, за ступенем залежності їхніх функцій від дії певних гормонів, поділяються на гормонозалежні та гормоночутливі. Якщо перші повністю зумовлені наявністю гормонів у процесі повноцінної диференціації та функціонування, то гормоночутливі клітини чітко проявляють свої фенотипічні характеристики навіть без відповідного гормону, ступінь прояву якого модулюється ним у різному діапазоні та визначається наявністю спеціальних рецепторів у клітині.

Взаємодія гормонів з відповідними рецепторними білками зводиться до нековалентного, оборотного зв'язування гормональних та рецепторних молекул, в результаті чого утворюються специфічні білок-лігандні комплекси, здатні включати множинні гормональні ефекти в клітині. Якщо рецепторний білок у ній відсутній, то вона стійка до дії фізіологічних концентрацій гормону. Рецептори є необхідними периферичними представниками відповідної ендокринної функції, визначають початкову фізіологічну чутливість реагуючої клітини до гормону, тобто можливість та інтенсивність рецепції, проведення та реалізації гормонального синтезу в клітині.

Ефективність гормональної регуляції клітинного метаболізму визначається як кількістю активного гормону, що надходить у клітину-мішень, так і рівнем рецепторів у ній.