Метастатичний рак простати - Лікування

За визначенням, місцево-поширений та метастатичний рак передміхурової залози не піддається радикальному лікуванню. Історично більшість пацієнтів мали цю форму захворювання. Однак з настанням ери скринінгу ПСА ситуація змінилася на краще. Однак, незважаючи на це, у світі все ще є багато чоловіків, у яких це захворювання діагностують на пізній стадії.

Місцево-поширений рак передміхурової залози означає, що він поширився за межі капсули без віддалених метастазів або метастазів у регіонарні лімфатичні вузли. Метастатичний рак передміхурової залози означає метастази в лімфатичні вузли, кістки або м’які тканини.

Основним методом лікування пацієнтів з місцево-поширеними та метастатичними формами раку передміхурової залози є гормональна терапія.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Гормональне лікування раку простати

Ефективність гормонального лікування (хірургічної кастрації та введення естрогенів) у пацієнтів з метастатичним раком простати була вперше продемонстрована в 1941 році.

Відтоді гормональна терапія є одним з основних методів лікування пацієнтів із запущеними формами раку передміхурової залози. Наразі застосування гормональної терапії не обмежується групою пацієнтів з метастатичними формами захворювання; її використання як монотерапії або як частини мультимодального лікування також обговорюється для неметастатичного раку передміхурової залози.

Молекулярні основи гормонального контролю передміхурової залози

Ріст, функціональна активність та проліферація клітин передміхурової залози можливі за умови адекватної стимуляції андрогенами. Основним андрогеном, що циркулює в крові, є тестостерон. Хоча він не має онкогенних властивостей, він необхідний для росту пухлинних клітин.

Основним джерелом андрогенів у чоловічому організмі є яєчка, близько 5-10% андрогенів синтезується наднирковими залозами. Більше половини тестостерону в крові зв'язано зі статевим гормоном, близько 40% - з альбуміном. Функціонально активна, незв'язана форма тестостерону становить лише 3%.

Після пасивної дифузії через клітинну мембрану тестостерон перетворюється на дигідротестостерон ферментом 5-α-редуктазою. Хоча фізіологічні ефекти тестостерону та дигідротестостерону подібні, останній у 13 разів активніший. Біологічний ефект обох речовин реалізується шляхом зв'язування з андрогенними рецепторами, розташованими в цитоплазмі клітин. Згодом ліганд-рецепторний комплекс переміщується до ядра клітини, де приєднується до специфічних промоторних зон генів.

Секреція тестостерону знаходиться під регуляторним впливом гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осі. ЛГРГ, що секретується гіпоталамусом, стимулює секрецію ЛГ та ФСГ у передній долі гіпофіза. Дія ЛГ спрямована на стимуляцію секреції тестостерону інтерстиціальними клітинами Лейдіга в яєчках.

Негативний зворотний зв'язок з гіпоталамусом забезпечують андрогени та естрогени, що циркулюють у крові, що утворюються з андрогенів в результаті біотрансформації.

Регуляція синтезу андрогенів у надниркових залозах відбувається через вісь "гіпоталамус (кортикотропін-рилізинг-фактор) гіпофіз (адренокортикотропний гормон) - надниркові залози (андрогени)" за механізмом зворотного зв'язку. Майже всі андрогени, що секретуються наднирковими залозами, знаходяться в альбумін-зв'язаному стані, їх функціональна активність надзвичайно низька порівняно з тестостероном та дигідротестостероном. Рівень андрогенів, що секретуються наднирковими залозами, залишається на тому ж рівні після двосторонньої орхіектомії.

Андрогенна депривація клітин простати завершується їх апоптозом (запрограмованою загибеллю клітин).

Створення андрогенної блокади

В даний час для створення андрогенної блокади використовуються два основні принципи:

• пригнічення секреції андрогенів яєчками за допомогою медикаментозної або хірургічної кастрації;
• пригнічення дії андрогенів, що циркулюють у крові, на рівні взаємодії рецепторів у клітинах простати (антиандрогени).

Поєднання цих двох принципів відображається в концепції «максимальної (або повної) андрогенної блокади»

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Зниження рівня тестостерону в крові (кастрація)

Двостороння орхіектомія

Двостороння орхіектомія призводить до зниження рівня тестостерону до менш ніж 50 нг/дл за короткий проміжок часу (за результатами операцій цей рівень вважається кастрацією). Через 24 години після хірургічної кастрації концентрація тестостерону знижується на 90%. З огляду на це, двостороння орхіектомія вважається «золотим» стандартом створення андрогенної блокади, ефективність усіх інших методів оцінюється в порівнянні з цією операцією.

Цю операцію можна виконати амбулаторно під місцевою анестезією одним із двох методів: тотальна орхіектомія або субкапсулярна орхіектомія зі збереженням придатка яєчка та вісцерального шару вагінальної оболонки. Субкапсулярна орхіектомія дозволяє пацієнткам уникнути негативного психологічного впливу «порожньої» мошонки, але вимагає уваги уролога для повного видалення внутрішньояєчкової тканини, що містить клітини Лейдіга. Якщо операція технічно виконана правильно, результати пропойної та субкапсулярної орхіектомії ідентичні.

Останнім часом можна відзначити зниження поширеності хірургічної кастрації, пов'язане з діатонічним характером захворювання на ранніх стадіях, а також використанням фармакологічних методів лікування, еквівалентних за ефективністю кастрації.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Естрогени

Естрогени мають багатокомпонентний механізм дії:

• зниження секреції ЛГРГ через механізм зворотного зв'язку:
• інактивація андрогенів;
• пряме пригнічення функції клітин Лейдіга:
• прямий цитотоксичний вплив на епітелій простати (доведено лише in vitro).

Найчастіше використовуваним естрогеном є діетилстильбестрол. Застосування естрогенів обмежене через високий рівень кардіотоксичності та ризик судинних ускладнень (тромбогенні властивості метаболітів естрогену) навіть у низьких дозах (1 мг), незважаючи на ефективність, порівнянну з хірургічною кастрацією.

Наразі інтерес до естрогенної терапії ґрунтується на трьох позиціях.

• Порівняно з агоністами рецепторів ЛГРГ, естрогени є менш дорогими та не викликають небезпечних побічних ефектів (остеопороз, когнітивні порушення).
• Естрогени є високоефективними у пацієнтів з андрогенрезистентним раком передміхурової залози.
• Зараз виявлено нові рецептори естрогенів бета-класу, які, ймовірно, пов'язані з онкогенезом простати.

Для запобігання серцево-судинній токсичності естрогенів пропонується використовувати парентеральний шлях введення препаратів (щоб виключити утворення токсичних метаболітів внаслідок ефекту першого проходження через печінку), а також кардіопротекторні препарати. Однак дослідження показали, що застосування антикоагулянтів та антиагрегантів на основі їх ангіопротекторної дії фактично не знижує ризик тромбоемболічних ускладнень.

[ 21 ], [ 22 ]

Інгібітори вивільнення гормонів

Агоністи рецепторів рилізинг-гормону (ЛГРГ) (бусерелін, гозерелін, лейпрорелін, трипторелін) є синтетичними аналогами ЛГРГ. Механізм їхньої дії полягає в початковій стимуляції рецепторів ЛГРГ гіпофіза та секреції ЛГ та ФСГ, які збільшують вироблення тестостерону клітинами Лейдіга. Через 2-4 тижні механізм зворотного зв'язку пригнічує синтез ЛГ та ФСГ гіпофіза, що призводить до зниження рівня тестостерону в крові до кастраційного рівня. Однак використання агоністів рецепторів ЛГРГ не досягає цього приблизно у 10% випадків.

Метааналіз 24 великих досліджень, що охопили приблизно 6600 пацієнтів, показав, що виживання пацієнтів з раком передміхурової залози, які лікувалися лише агоністами рецепторів ЛГРГ, не відрізнялося від виживання пацієнтів, які перенесли двосторонню орхіектомію.

Початковий «спалах» концентрації ЛГ, а відповідно й тестостерону в крові, починається через 2-3 дні після ін'єкції цих препаратів і триває до 10-20 днів. Такий «спалах» може призвести до небезпечного для життя загострення симптомів захворювання, особливо у пацієнтів з його поширеними формами. Серед таких симптомів слід перерахувати біль у кістках, гостру затримку сечі, ниркову недостатність через обструкцію сечоводів, здавлення спинного мозку, серйозні ускладнення з боку серцево-судинної системи через схильність до гіперкоагуляції. Існують відмінності між явищами «клінічного спалаху» та «біохімічного спалаху» (підвищення рівня ПСА). Пацієнти з великим об'ємом ураження кісткової тканини, що має симптоматичний характер (близько 4-10% пацієнтів із стадією захворювання М1), найбільш схильні до явища «клінічного спалаху».

При застосуванні агоністів рецепторів ЛГРГ необхідно одночасно призначати антиандрогенні препарати, що запобігає описаним небажаним ефектам підвищеного рівня тестостерону. Антиандрогени застосовуються протягом 21-28 днів.

Для пацієнтів з високим ризиком компресії спинного мозку необхідно використовувати засоби, що призводять до швидкого зниження рівня тестостерону в крові (хірургічна кастрація, антагоністи ЛГРГ).

Антагоністи рецепторів рилізинг-гормону

Прийом антагоністів рецепторів ЛГРГ (цетрореліксу) призводить до швидкого зниження рівня тестостерону внаслідок блокування рецепторів ЛГРГ у гіпофізі: протягом 24 годин після введення концентрація ЛГ знижується до 84%. З огляду на це, немає потреби у введенні антиандрогенних препаратів через відсутність феномену «спалаху».

Ефективність монотерапії антагоністами ЛГРГ порівнянна з ефективністю агоністів ЛГРГ, що застосовуються в комбінації з антиандрогенами.

Можливість широкого застосування препаратів цієї групи ускладнюється низкою фактів. Більшість антагоністів рецепторів ЛГРГ здатні викликати серйозні гістамін-опосередковані алергічні реакції, у тому числі після попереднього успішного введення. З огляду на це, ці препарати призначають пацієнтам, які відмовилися від хірургічної кастрації, для яких інші медикаментозні варіанти гормонального лікування неможливі.

Медичний персонал спостерігає за пацієнтом протягом 30 хвилин після введення препарату через високий ризик алергічних реакцій.

Інгібітори синтезу андрогенів

Кетоконазол – це пероральний протигрибковий препарат, який пригнічує синтез андрогенів наднирковими залозами та тестостерону клітинами Лейдіга. Ефект після введення препарату настає дуже швидко, іноді протягом 4 годин після прийому: ефект кетоконазолу також швидко оборотний, тому для підтримки тестостерону на низькому рівні необхідний постійний режим дозування (400 мг кожні 8 годин).

Кетоконазол – досить добре переносимий та ефективний препарат; його призначають пацієнтам, для яких гормональна терапія першої лінії виявилася неефективною.

Незважаючи на швидко розвивається ефект, тривале лікування кетоконазолом у пацієнтів без супутньої гормональної модуляції (хірургічної, медикаментозної кастрації) призводить до поступового підвищення рівня тестостерону в крові до нормальних значень протягом 5 місяців.

Наразі застосування кетоконазолу обмежене групою пацієнтів з андрогенрезистентним раком передміхурової залози.
Побічні ефекти лікування кетоконазолом включають гінекомастію, млявість, загальну слабкість, порушення функції печінки, порушення зору та нудоту.
Враховуючи пригнічення функції надниркових залоз, кетоконазол зазвичай призначають у поєднанні з гідрокортизоном (20 мг 2 рази на день).

Антиандрогенне лікування

Антиандрогени блокують внутрішньоклітинні рецептори з більшою спорідненістю, ніж тестостерон, тим самим викликаючи апоптоз клітин простати.

Перорально введені антиандрогени поділяються на дві основні групи:

• антиандрогени зі стероїдною структурою (ципротерон, медроксипрогестерон);
• нестероїдні антиандрогени (флутамид, бікалутамід, нілутамід).

Стероїдні антиандрогени також мають пригнічуючу дію на гіпофіз, через що рівень тестостерону знижується, тоді як при застосуванні нестероїдних препаратів рівень тестостерону залишається нормальним або незначно підвищеним.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Стероїдні антиандрогени

Ципротерон – один з перших і найвідоміших препаратів групи антиандрогенів з прямою блокуючою дією на андрогенні рецептори, також знижуючи концентрацію тестостерону в крові завдяки центральному пригніченню (прогестагенні властивості). Ципротерон приймають перорально, рекомендована доза – 100 мг 2-3 рази на день.

При монотерапії ефективність ципротерону порівнянна з флутамідом.

Побічні ефекти ципротерону зумовлені гіпогонадизмом (зниження лібідо, імпотенція, підвищена стомлюваність), до 10% пацієнтів можуть відчувати тяжкі ускладнення з боку серцево-судинної системи, що обмежує застосування цього препарату. Гінекомастія є побічним ефектом менш ніж у 20% чоловіків, які приймають ципротерон. У літературі згадуються рідкісні спостереження фульмінантної гепатотоксичності.

Нестероїдні антиандрогени («чисті» антиандрогени)

Блокування андрогенних рецепторів антиандрогенами збільшує концентрацію ЛГ та тестостерону приблизно в 1,5 раза завдяки механізму позитивного зворотного зв'язку з гіпоталамусом. Відсутність зниження рівня тестостерону дозволяє уникнути низки побічних ефектів, спричинених гіпогонадизмом: втрати лібідо, погіршення здоров'я, остеопорозу.

Незважаючи на те, що пряме порівняння трьох препаратів, що використовуються (бікалутамід, флутамід, нілутамід) у монотерапії не проводилося, вони практично однакові за тяжкістю фармакологічних побічних ефектів: гінекомастія, мастодинія, припливи. Однак, бікалутаміл дещо безпечніший порівняно з нілутамідом та флутамідом.

Гінекомастія, мастодинія, припливи спричинені периферичною ароматизацією надлишку тестостерону в естрадіол.
Гастроінтестинальна токсичність (перш за все діарея) частіше зустрічається у пацієнтів, які приймають флутаміл. Усі антиандрогени є гепатотоксичними різного ступеня (від легкої до фульмінантної форми), тому необхідний періодичний контроль функції печінки.

Незважаючи на те, що механізм дії «чистих» антиандрогенів не передбачає зниження рівня тестостерону, тривале збереження еректильної функції можливе лише у кожного п'ятого пацієнта.

Нілутамід: Наразі немає досліджень щодо використання цього препарату як монотерапії для лікування раку передміхурової залози у порівнянні з іншими антиандрогенами або кастрацією.

Нещодавні дослідження використання нілутаміду як препарату другої лінії для лікування пацієнтів з андрогенрезистентним раком передміхурової залози показали хорошу відповідь на терапію.

Нефармакологічні побічні ефекти нілутаміду включають порушення зору (тривала адаптація до темряви після яскравого світла – близько 25% пацієнтів), інтерстиціальна пневмонія (аж до легеневого фіброзу) можлива у 1% пацієнтів, гепатотоксичність, нудоту та сенсибілізацію до алкоголю.

Період напіввиведення нілутаміду становить 56 годин. Виведення відбувається за участю системи цитохрому P450 печінки. Рекомендована доза препарату становить 300 мг один раз на добу протягом 1 місяця, потім підтримуюча доза 150 мг один раз на добу.

Флутамид – перший препарат із родини «чистих» антиандрогенів. Флутамид є проліком. Період напіввиведення активного метаболіту, 2-гідроксифлутаміду, становить 5-6 годин, що вимагає 3-разового щоденного режиму дозування (250 мг 3 рази на день). 2-гідроксифлутамид виводиться нирками. На відміну від стероїдних антиандрогенів, побічних ефектів, спричинених затримкою рідини або тромбоемболічними ускладненнями, немає.

Застосування флутаміду як монотерапії порівняно з орхіектомією та максимальною блокадою андрогенів не впливає на виживання пацієнтів з запущеним раком передміхурової залози.

Нефармакологічні побічні ефекти – діарея, гепатотоксичність (рідко – фульмінантні форми).

Бікалутамід – нестероїдний антиандроген з тривалим періодом напіввиведення (6 днів). Бікалутамід призначають один раз на день і характеризується високою комплаєнсністю.

Бікалутамід має найвищу активність та найкращий профіль безпеки серед «чистих» антиандрогенів. Фармакокінетика препарату не залежить від віку, легкої та помірної ниркової та печінкової недостатності.

У більшості пацієнтів рівень тестостерону в крові залишається незмінним. Застосування бікалутаміду в дозі 150 мг у пацієнтів з місцево-поширеними та метастатичними формами захворювання за ефективністю можна порівняти з хірургічною або медикаментозною кастрацією. Водночас він має значно кращу переносимість щодо сексуальної та фізичної активності. Однак частота гінекомастії (66,2%) та мастодинії (72,8%) у цій групі пацієнтів є високою.

Бікалутамід не рекомендується пацієнтам з обмеженим перебігом захворювання, оскільки він пов'язаний зі скороченням тривалості життя.

Після введення препаратів, що викликають андрогенну депривацію, ефект більш-менш очевидний у більшості пацієнтів. Враховуючи, що мішенню для гормонального лікування є андрогенчутливі клітини передміхурової залози, неповний або стертий ефект свідчить про наявність популяції андрогенрезистентних клітин. ПСА як біологічний маркер має певну прогностичну здатність щодо відповіді на гормональне лікування. Наприклад, у пацієнтів з динамікою зниження ПСА понад 80% після 1 місяця гормональної терапії тривалість життя значно довша. Такі показники, як найнижчий рівень ПСА та рівень тестостерону до лікування, також мають прогностичну здатність.

Ймовірність переходу до андрогенрезистентного раку передміхурової залози протягом 24 місяців у 15 разів вища у пацієнтів, рівень ПСА яких не досяг невизначених значень у крові під час гормонального лікування. Збільшення суми балів Глісона на 1 бал збільшує ймовірність розвитку андрогенрезистентного раку на 70%.

При розрахунку ймовірності прогресування захворювання необхідно враховувати динаміку зростання рівня ПСА до початку лікування та зниження рівня під час гормонального лікування. Швидке підвищення рівня ПСА до початку лікування та його повільне зниження є прогностично несприятливими факторами щодо тривалості життя пацієнтів.

Майже всі без винятку пацієнти, які клінічно більше не реагують на гормональне лікування (перехід до андрогенрезистентного раку передміхурової залози), потребують перебування в стані андрогенної блокади, оскільки, залишаючись рефрактерними до відсутності андрогенів, клітини передміхурової залози чутливі до них. На думку деяких авторів, предикторами тривалості життя в цій групі пацієнтів є загальний соматичний статус, активність ЛДГ та лужної фосфатази в сироватці крові, рівень гемоглобіну та тяжкість відповіді на лікування другої лінії. Також предикторами є зниження рівня ПСА на 50% під час хіміотерапії, наявність або відсутність захворювань внутрішніх органів, початковий рівень ПСА.

Комбіноване гормональне лікування

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Мінімальна андрогенна блокада (периферична андрогенна блокада)

Він передбачає одночасне застосування інгібітора 5-α-редуктази та нестероїдного антиандрогенного препарату. Перевагами цього режиму лікування є підтримка якості життя та сексуальної функції на прийнятному рівні.

До отримання остаточних результатів клінічних випробувань використання цього режиму лікування не рекомендується.

Максимальна блокада андрогенів

Враховуючи, що після хірургічної або медикаментозної кастрації в крові підтримується певний низький рівень андрогенів, що виділяються наднирковими залозами, цікавою є концепція максимальної андрогенної блокади (поєднання кастрації та антиандрогенів).

Однак клінічна користь від такого режиму лікування є сумнівною в повсякденній клінічній практиці.

Систематичні огляди та метааналізи нещодавно завершених масштабних досліджень показали, що 5-річна виживаність пацієнтів, які отримували максимальну блокаду андрогенів, менш ніж на 5% вища, ніж у пацієнтів, які отримували монотерапію (кастрацію).

Застосування максимальної андрогенної блокади у пацієнтів із запущеними формами раку передміхурової залози пов'язане з високою частотою та тяжкістю побічних ефектів, а також значним збільшенням вартості лікування.

Безперервне або періодичне гормональне лікування

Через деякий час після початку лікування андрогенною депривацією клітини раку передміхурової залози стають андрогенрезистентними: відсутність андрогенів більше не викликає апоптозу для певних клітинних ліній.

Концепція періодичної гормональної терапії ґрунтується на припущенні, що після припинення гормональної терапії відбувається подальший розвиток пухлини внаслідок диференціації андроген-чутливої клітинної лінії. Таким чином, феномен андрогенної абстиненції можна використовувати багаторазово. Саме тому перехід раку передміхурової залози до андрогенрезистентного стану може бути затриманий у часі.

Крім того, періодичне гормональне лікування може покращити якість життя пацієнтів між циклами лікування та зменшити витрати на лікування.

Еквівалентність інтермітуючого та безперервного підходів у лікуванні пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози, а також рецидивом після радикального лікування, була підтверджена низкою клінічних досліджень.

В одному дослідженні найнижчий рівень ПСА, досягнутий після 9 місяців вступного гормонального лікування, служив незалежним прогностичним фактором виживання пацієнтів. Зниження рівня ПСА після вступного циклу лікування менше ніж на 0,2 нг/мл, менше ніж на 4 нг/мл або більше ніж на 4 нг/мл відповідало медіані виживання 75 місяців, 44 місяці та 13 місяців відповідно у пацієнтів з запущеним раком передміхурової залози.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Негайне або відстрочене гормональне лікування

Наразі немає чіткої думки щодо часу початку гормонального лікування. Раніше запропоновані схеми лікування припускають можливість початку терапії як одразу після неефективності радикального лікування, так і після появи клінічних ознак метастазування.

Така ситуація пов'язана з відсутністю можливості екстраполювати результати клінічних досліджень через їх обмеження на повсякденну практику.

Перебіг раку простати та застосування гормонального лікування характеризуються низкою фактів.

По-перше, навіть у чоловіків з інтактним гормональним фоном рак простати прогресує протягом тривалого періоду часу. Дослідження показують, що після рецидиву раку простати для виникнення метастазів потрібно 8 років. Ще 5 років з моменту метастазування до смерті пацієнта.

По-друге, у 20% чоловіків, які проходять гормональне лікування раку простати, причина смерті не буде пов'язана з цим захворюванням, тоді як у решти причиною смерті є перехід раку в гормонорезистентну форму. Одне з проспективних рандомізованих досліджень показує, що через 10 років після початку гормонального лікування лише 7% групи пацієнтів залишилися живими. Середня тривалість життя після початку гормональної терапії становить 4,4 роки, через 8 років живими залишаються близько 4,5% пацієнтів.

По-третє, гормональне лікування не є нешкідливим. Незважаючи на побічні ефекти терапії, чоловіки, які отримують гормональне лікування раку простати, старіють набагато швидше, що призводить до ранньої смерті від вікових причин.

Тому необхідний раціональний підхід до термінів початку гормонального лікування у пацієнтів з раком передміхурової залози.

Наразі існує дуже чітка позиція щодо гормонального лікування пацієнтів з локалізованим раком передміхурової залози. Тривалість життя цієї групи пацієнтів, які отримують гормональну терапію, значно нижча, ніж при стратегії відкладеного лікування. Це пов'язано з тим, що призначення гормонального лікування призводить до швидкого старіння тих пацієнтів, у яких ризик смерті від раку передміхурової залози вже низький.

У такій ситуації призначення гормонального лікування слід детально обговорити з пацієнтом.

Рак передміхурової залози з метастазами в регіонарні лімфатичні вузли

Результати негайного та відстроченого лікування гормональними препаратами у пацієнтів із захворюванням pN1-3 стадії (гістологічне дослідження після радикальної простатектомії) були оцінені групою дослідників зі Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG) та Європейської організації з дослідження та лікування раку сечового міхура.

Перше дослідження показало, що після 7,1 року спостереження смертність була вищою в групі відкладеного лікування, ніж у групі негайної гормональної терапії. Подальше оновлення цього дослідження показало, що медіана виживання становила 13,9 років у групі негайного лікування проти 11,3 років у групі відкладеного лікування. Незважаючи на високий рівень смертності від раку, не пов'язаного з простатою (55% проти 11% у групі відкладеного лікування), негайна гормональна терапія мала явну клінічну перевагу.

Однак чітка інтерпретація та об'єктивність результатів цього дослідження обмежені через невелику групу досліджуваних пацієнтів (100 чоловіків), відсутність розрахунку кореляції між тривалістю життя та ступенем диференціації пухлинних клітин, а також відсутність групи пацієнтів, які отримували лише гормональне лікування.

Дослідження, проведене Європейською організацією з дослідження та лікування раку сечового міхура (302 пацієнти зі стадією захворювання pN1-3.M0 без первинного лікування первинного ураження), показало, що середній час виживання пацієнтів, які отримували гормональне лікування одразу після встановлення діагнозу, становив 7,8 років порівняно з 6,2 роками в групі пацієнтів з відстроченою терапією.

Місцево-поширений та безсимптомний метастатичний рак передміхурової залози

Одне з досліджень, проведених Робочою групою дослідників з питань раку простати Ради медичних досліджень (934 пацієнти), розпочате ще в 1997 році (результати оцінено в 2004 році), показало, що для пацієнтів цієї групи негайне призначення гормонального лікування позитивно впливає як на специфічний для раку час виживання, так і на тяжкість симптомів, пов'язаних з раком простати. Однак на тлі тривалого спостереження за пацієнтами загальний час виживання суттєво не змінювався залежно від часу початку гормонального лікування.

Висновки

• Гормональне лікування не слід застосовувати чоловікам з локалізованим раком простати, оскільки воно не покращує загальну виживаність і лише погіршує смертність від інших причин.
• Для пацієнтів з місцево-поширеним, безсимптомним метастатичним та симптоматичним, але нестадійним раком передміхурової залози, застосування негайного гормонального лікування призводить до значного збільшення виживаності, пов'язаної з раком, без впливу на загальну виживаність.
• У пацієнтів з раком передміхурової залози N+ стадії після радикальної простати (RP) середній час виживання значно довший при негайному гормональному лікуванні; для пацієнтів без первинного лікування збільшення часу виживання не є суттєвим.

Спостереження за пацієнтами з раком передміхурової залози, які отримують гормональну терапію

• Пацієнти обстежуються через 3 та 6 місяців після початку лікування. Мінімальний обсяг обстеження полягає в визначенні рівня ПСА, цифровому ректальному дослідженні та ретельній оцінці симптомів, спрямованій на отримання доказів ефективності лікування та його побічних ефектів.
• Пацієнт перебуває під індивідуальним наглядом з урахуванням симптомів, прогностичних факторів та призначеного лікування.
• Пацієнти із захворюванням стадії M0, які добре відреагували на лікування, проходять обстеження (оцінка симптомів, пальцеве ректальне дослідження, визначення ПСА) кожні 6 місяців.
• Пацієнти з хворобою стадії M1, які добре відреагували на лікування, проходять обстеження (оцінка симптомів, пальцеве ректальне дослідження, визначення ПСА, загальний аналіз крові, креатинін, лужна фосфатаза) кожні 3-6 місяців.
• У випадках, коли є ознаки прогресування захворювання або поганої відповіді на лікування, необхідний індивідуальний підхід до моніторингу.
• Рутинне використання інструментальних методів обстеження (УЗД, МРТ, КТ, остеосцинтиграфія) при стабільному стані пацієнта не рекомендується.

Ускладнення гормонального лікування раку простати

Побічні ефекти гормонального лікування пацієнтів з раком передміхурової залози відомі вже давно (табл. 33-19). Деякі з них негативно впливають на якість життя пацієнтів, особливо молодих людей, тоді як інші можуть значно підвищити ризик виникнення проблем зі здоров'ям, пов'язаних з віковими змінами.

Побічні ефекти гормонального лікування

Кастрація
Побічні ефекти	Лікування/профілактика
Зниження лібідо	Ні
Імпотенція	Інгібітори фосфодіестерази-5, внутрішньокавернозні ін'єкції, терапія локальним негативним тиском
Припливи (55-80% пацієнтів)	Ципротерон, клонідин, венлафаксин
Гінекомастія, мастодинія (50% максимальна андрогенна блокада, 10-20% кастрація)	Профілактична променева терапія, мамектомія, тамоксифен, інгібітори ароматази
Збільшення ваги	Фізичні вправи
М'язова слабкість	Фізичні вправи
Анемія (важка у 13% пацієнтів з максимальною блокадою андрогенів)	Препарати еритропоетину
Остеопенія	Фізичні вправи, добавки кальцію та вітаміну D, бісфосфонати
Когнітивні розлади	Ні
Серцево-судинна патологія (інфаркт міокарда, серцева недостатність, інсульт, тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії)	Парентеральне введення, антикоагулянти
Антиандрогени
Стероїди
Фармакологічні побічні ефекти: зниження лібідо, імпотенція, рідко гінекомастія
Нефармакологічні
Нестероїдні
Фармакологічні побічні ефекти: мастодинія (40-72%), припливи (9-13%), гінекомастія (49-66%)	Профілактична променева терапія, мамектомія, тамоксифен, інгібітори ароматази
Нефармакологічні

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Остеопороз

Ризик переломів кісток у групі пацієнтів, які отримують гормональне лікування раку простати, значно вищий, ніж у загальній популяції. Гормональне лікування протягом 5 років збільшує ризик переломів у 1,5 раза, а протягом 15 років – більш ніж у 2 рази.

Діагностика остеопорозу передбачає проведення рентгенівської абсорбціометрії для визначення щільності кісткової тканини стегнової кістки, яка проводиться всім чоловікам, яким планується гормональне лікування.

Регулярні фізичні вправи, відмова від куріння та прийом добавок кальцію та вітаміну D можуть допомогти збільшити мінеральну щільність. Бісфосфонати (бажано золедронову кислоту) слід призначати всім чоловікам з підтвердженим остеопорозом для профілактики остеопорозу.

Припливи

Припливи – це суб'єктивне відчуття жару у верхній частині тіла та голові, об'єктивно супроводжується підвищеним потовиділенням.

Імовірно, причиною цього ускладнення є підвищення тонусу адренергічних центрів у гіпоталамусі, патологічні відхилення концентрації бета-ендорфінів та вплив пептидів, пов'язаних з геном кальцитоніну, на терморегуляторні центри гіпоталамуса.

Лікування припливів слід проводити лише пацієнтам, які не переносять цей побічний ефект гормонального лікування.

Ципротерон (початкова доза 50 мг/добу, потім титрується до 300 мг/добу) значно зменшує частоту припливів завдяки своєму прогестагенному ефекту.

Застосування естрогенів (мінімальна доза діетилстильбестролу або трансдермального естрадіолу) є найбільш ефективним (ефективність понад 90%). Однак тяжка мастодинія та тромбоемболічні ускладнення, спричинені введенням естрогенів, зазвичай обмежують їхнє застосування.

Антидепресанти (особливо селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, венлафаксин) зменшують частоту припливів на 50%.

Статева функція

Близько 20% пацієнтів, які отримують гормональну терапію, зберігають певну ступінь сексуальної функції. Лібідо зазнає більшого негативного впливу. Лише близько 5% пацієнтів зберігають високий рівень сексуального інтересу.

У певної групи пацієнтів ефективними є пероральні інгібітори фосфодіестерази 5 типу та внутрішньокавернозні ін'єкції алпростадилу.

Гінекомастія

Гінекомастія спричинена надлишком естрогенів в організмі (естрогенна терапія, периферична трансформація андрогенів в естрогени під час лікування антиандрогенними препаратами); до 66% пацієнток, які приймають бікалутамід у дозі 150 мг, виявляють гінекомастію, з них до 72% повідомляють про біль у молочних залозах.

Для запобігання або усунення болісної гінекомастії досліджували можливість використання променевої терапії (10 Гр), яка неефективна, якщо гінекомастія вже проявилася. Для лікування цього ускладнення також використовуються ліпосакція та мастектомія. Для зменшення вираженості мастодинії застосовується тамоксифен.

Анемія

Нормохромна, нормоцитарна анемія виявляється у 90% пацієнтів, які отримують гормональне лікування раку передміхурової залози. Як правило, відзначається зниження вмісту гемоглобіну приблизно на 10%. Концентрація гемоглобіну знижується через 1 місяць у більшості чоловіків (87%) і повертається до вихідних значень через 24 місяці завдяки компенсаторним механізмам.

Для лікування анемії, незалежно від етіології, використовуються препарати рекомбінантного еритропоетину. Анемія є оборотною після припинення гормональної терапії протягом року.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]