Порушення метаболізму амінокислот із розгалуженим ланцюгом

Валін, лейцин та ізолейцин – це амінокислоти з розгалуженим ланцюгом; дефіцит ферментів, що беруть участь у їх метаболізмі, призводить до накопичення органічних кислот з тяжким метаболічним ацидозом.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Хвороба кленового сиропу

Це група аутосомно-рецесивних захворювань, спричинених дефіцитом однієї або кількох субодиниць декарбоксилази, активної на другому етапі катаболізму амінокислот з розгалуженим ланцюгом. Хоча вони зустрічаються відносно рідко, вони мають значну частоту серед амішів та менонітів (ймовірно, 1/200 народжень).

Симптоми включають характерний запах тіла, схожий на кленовий сироп (особливо сильний у вушній сірці), та важке захворювання в перші кілька днів життя, що починається з блювоти та млявості та прогресує до судом, коми та смерті, якщо не лікувати. У пацієнтів з легкими формами захворювання симптоми можуть розвиватися лише при стресі (наприклад, інфекція, операція).

Біохімічні зміни включають виражену кетонемію та ацидемію. Діагноз ґрунтується на підвищеному рівні амінокислот з розгалуженим ланцюгом (особливо лейцину) у плазмі крові.

У гострій фазі може знадобитися перитонеальний діаліз або гемодіаліз з одночасною внутрішньовенною гідратацією та харчуванням (включаючи високі дози глюкози). Тривале лікування передбачає обмеження споживання амінокислот з розгалуженим ланцюгом у дієті; однак невеликі кількості необхідні для нормального метаболізму. Тіамін є кофактором декарбоксилювання, і деякі пацієнти реагують на високі дози тіаміну (до 200 мг перорально один раз на день).

Ізовалеріанова ацидемія

Третім кроком у метаболізмі лейцину є перетворення ізовалерил-КоА на 3-метилкротоніл-КоА, етап дегідрування. Дефіцит цієї дегідрогенази призводить до підвищеного рівня ізовалеріанової кислоти, так званого синдрому «пітних ніг», оскільки накопичена ізовалеріанова кислота має запах поту.

Симптоми гострої форми розвиваються в перші дні життя та включають низьке споживання їжі, блювання та дихальну недостатність, що виникають у пацієнта, коли розвивається глибокий аніонний метаболічний ацидоз, гіпоглікемія та гіперамоніємія. Часто розвивається пригнічення кісткового мозку. Хронічна інтермітуюча форма може не проявлятися місяцями або навіть роками.

Діагноз ґрунтується на виявленні підвищеного рівня ізовалеріанової кислоти та її метаболітів у крові або сечі. У гострій формі лікування включає внутрішньовенну регідратацію та парентеральне харчування (включаючи високі дози глюкози), а також заходи для збільшення виведення ізовалеріанової кислоти; гліцин та карнітин можуть збільшити її виведення. Якщо цих заходів недостатньо, може знадобитися обмінне переливання крові та перитонеальний діаліз. Тривале лікування включає обмеження лейцину в раціоні та продовження прийому добавок гліцину та карнітину. Прогноз при лікуванні чудовий.

Пропіонова ацидемія

Дефіцит пропіоніл-КоА-карбоксилази, ферменту, що відповідає за перетворення пропіонової кислоти на метилмалонат, призводить до накопичення пропіонової кислоти. Симптоми з'являються в перші дні-тижні життя та включають поганий апетит, блювоту та дихальну недостатність через глибоку аніонну щілину, метаболічний ацидоз, гіпоглікемію та гіперамоніємію. Можуть виникати судоми, а також поширеним є пригнічення кісткового мозку. Фізіологічний стрес може спровокувати повторні напади. Пізніше у пацієнтів може розвинутися розумова відсталість та неврологічна дисфункція. Пропіонова ацидемія також може бути частиною розладу множинного дефіциту карбоксилази, дефіциту біотину або дефіциту біотинідази.

Діагноз підказують на підставі підвищеного рівня метаболітів пропіонової кислоти, включаючи метилцитрат і тиглат, а також їх гліцинових кон'югатів у сечі та крові, що підтверджується вимірюванням активності пропіоніл-КоА-карбоксилази в лейкоцитах або культивованих фібробластах. Невідкладне лікування включає внутрішньовенну гідратацію (включаючи високі дози глюкози) та парентеральне харчування; карнітин може бути корисним. Якщо цих заходів недостатньо, може знадобитися перитонеальний діаліз або гемодіаліз. Тривале лікування включає дієтичне обмеження амінокислот-попередників та жирних кислот з подовженим ланцюгом, а також, можливо, продовження прийому карнітину. Деякі пацієнти реагують на високі дози біотину, оскільки він є кофактором для пропіоніл-КоА та інших карбоксилаз.

Метилмалонова ацидемія

Цей розлад виникає внаслідок дефіциту метилмалоніл-КоА-мутази, яка перетворює метилмалоніл-КоА (продукт карбоксилювання пропіоніл-КоА) на сукциніл-КоА. Аденозилкобаламін, метаболіт вітаміну B12, є кофактором; його дефіцит також може спричинити метилмалонову ацидемію (а також гомоцистинурію та мегалобластну анемію). Спостерігається накопичення метилмалонової кислоти. Вік початку захворювання, клінічні прояви та лікування подібні до таких при пропіоновій ацидемії, за винятком того, що у деяких пацієнтів може бути ефективним кобаламін, а не біотин.