Дисліпопротеїнемія: типізація та клінічне значення

Типізація дисліпопротеїнемій – це спроба зрозуміти, які атерогенні або багаті на тригліцериди ліпопротеїни переважають у пацієнта, який ризик вони становлять та яка найімовірніша причина цього розладу. Історично для цієї мети використовувалася фенотипова класифікація Фредріксона, заснована на тому, які фракції ліпопротеїнів підвищені в сироватці крові. Цей підхід залишається корисним, оскільки він швидко корелює лабораторні показники з ризиком атеросклерозу або панкреатиту, але сам по собі більше не вважається достатнім.

Сучасна клінічна ліпідологія відійшла від ідеї, що пацієнта можна повністю описати лише за типом I, IIa, IIb, III, IV або V. Сьогодні практичний підхід ширший: лікар оцінює, чи є переважно підвищений рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів, змішана дисліпідемія або підвищений рівень ліпопротеїну(а), а також обов'язково виключає вторинні причини. Такий підхід краще відображає реальну клінічну проблему: не просто назвати фенотип, а зрозуміти його причини та тяжкість ризику. [1]

Одна з причин перегляду старої схеми полягає в тому, що фенотипічна класифікація не відображає безпосередньо кількість атерогенних частинок. Два пацієнти можуть мати однаковий рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності, але різну кількість частинок, що несуть аполіпопротеїн B, і, отже, різні ризики атеросклеротичних подій. Саме тому аполіпопротеїн B став одним з ключових сучасних маркерів, особливо при ожирінні, діабеті, метаболічному синдромі та гіпертригліцеридемії. [2]

Ще одна важлива зміна стосується холестерину, відмінного від ЛПВЩ, та залишкового холестерину. Вони допомагають виявити ризики, які пропускаються, якщо зосередитися виключно на холестерині ЛПНЩ. Це особливо важливо для пацієнтів з підвищеним рівнем тригліцеридів, коли атерогенне навантаження генерується не лише ЛПНЩ, але й ЛПДНЩ, його залишками та іншими частинками, багатими на тригліцериди. [3]

Зрештою, сучасна оцінка ліпідного профілю все частіше включає ліпопротеїн(а), оскільки це генетично зумовлений фактор ризику, який не вписується в стару типологію Фредріксона. Європейські рекомендації рекомендують вимірювати ліпопротеїн(а) принаймні один раз на життя у дорослих для виявлення спадкового підвищеного судинного ризику. Тому сучасне типування вже не стосується лише старого фенотипу, а являє собою поєднання фенотипу, кількісних маркерів та пошуку причини. [4]

Таблиця 1. Чим класична типізація відрізняється від сучасного підходу

Підхід	На що він дивиться?	Що це дає?	Основне обмеження
Класична схема Фредріксона	Про переважну фракцію ліпопротеїнів	Швидкий фенотипічний опис	Не показує причину та не враховує кількість атерогенних частинок
Практична сучасна класифікація	Холестерин ліпопротеїнів низької щільності, тригліцериди, холестерин ліпопротеїнів невисокої щільності, ліпопротеїн(а), вторинні причини	Краще пов'язування аналізу з ризиком та лікуванням	Потрібно більше показників
Оцінка аполіпопротеїну B	Про загальну кількість атерогенних частинок	Допомагає при відхиленнях від нормальних ліпідних параметрів	Не замінює пошуку причини
Оцінка залишкового холестерину	Про холестерин у залишках ліпопротеїнів, багатих на тригліцериди	Уточнює залишковий атерогенний ризик	Це особливо залежить від якості початкового ліпідного профілю.

Основа для таблиці: сучасні огляди та рекомендації щодо дисліпідемій. [5]

Класична фенотипова класифікація Фредріксона та Всесвітньої організації охорони здоров'я

Класична система включає шість фенотипів: I, IIa, IIb, III, IV та V. Її історична цінність є значною, оскільки вона навчила нас пов'язувати лабораторні ліпопротеїнові патерни з домінантним ризиком. Якщо переважають хіломікрони та різко підвищені тригліцериди, то в першу чергу розглядається ризик панкреатиту. Якщо переважають ліпопротеїни низької щільності, на перший план виходить атеросклероз. Якщо підвищені залишкові частинки, клінічна картина стає більш складною та підступною.

Фенотип I відповідає хіломікронемії. Це рідкісна форма, часто пов'язана з тяжким порушенням ліполізу ліпопротеїнів, багатих на тригліцериди, включаючи дефекти ліпопротеїнліпазного комплексу. Вона характеризується дуже високим рівнем тригліцеридів натщесерце, раннім початком, рецидивуючим панкреатитом, висипними ксантомами та часто слабшим зв'язком з атеросклерозом, ніж у типах з надлишком дрібних частинок, що містять аполіпопротеїн B. [6]

Фенотип IIa – це ізольоване підвищення рівня ліпопротеїнів низької щільності. Цей патерн класично асоціюється з сімейною гіперхолестеринемією та іншими станами, що характеризуються різким підвищенням рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності при нормальному або майже нормальному рівні тригліцеридів. Клінічне значення цього фенотипу полягає в його високій атерогенності та необхідності активного пошуку ознак сімейної гіперхолестеринемії, особливо за наявності раннього сімейного анамнезу серцево-судинних подій. [7]

Фенотип IIb – це комбінація підвищених ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності. Він часто зустрічається при сімейній комбінованій гіперліпідемії, а також при метаболічному синдромі, інсулінорезистентності та цукровому діабеті 2 типу. Ця форма має особливо важливе клінічне значення, оскільки поєднує високий атеросклеротичний ризик з можливим підвищенням тригліцеридів, а аполіпопротеїн B часто непропорційно підвищений. [8]

Фенотип III, або дисбеталіпопротеїнемія, пов'язаний з накопиченням залишкових ліпопротеїнів. Він характеризується одночасним підвищенням рівня холестерину та тригліцеридів, долонними та туберозними ксантомами, а також підвищеним ризиком атеросклерозу. Найбільш відомою асоціацією є генотип аполіпопротеїну E ε2ε2, але не кожен носій цього генотипу розвиває це захворювання, а клінічні прояви часто вимагають додаткових факторів, таких як ожиріння, гіпотиреоз, хронічна хвороба нирок або діабет. [9]

Фенотип IV відображає переважно підвищений рівень ліпопротеїнів дуже низької щільності та гіпертригліцеридемію, тоді як фенотип V відображає поєднання ліпопротеїнів дуже низької щільності та хіломікронів. Обидва фенотипи мають особливе значення в контексті панкреатиту з дуже високим рівнем тригліцеридів, але їх походження часто змішане: генетична схильність поєднується з ожирінням, цукровим діабетом, алкоголем, наркотиками або іншими вторинними факторами. Тому в сучасній практиці тип IV та тип V майже завжди потребують не лише позначення фенотипу, але й активного пошуку причини. [10]

Таблиця 2. Класичні фенотипи дисліпопротеїнемії

Фенотип	Основна збільшена фракція	Типова лабораторна картина	Основний клінічний ризик
Я	Хіломікрони	Тригліцериди натщесерце різко підвищені	Панкреатит
IIa	Ліпопротеїни низької щільності	Високий рівень холестерину, нормальний або майже нормальний рівень тригліцеридів	Атеросклероз
IIb	Ліпопротеїни низької та дуже низької щільності	Підвищений як холестерин, так і тригліцериди	Атеросклероз з тяжкою гіпертригліцеридемією, панкреатит
III	Залишкові ліпопротеїни та ліпопротеїни середньої щільності	Підвищені як рівень холестерину, так і тригліцеридів, а також спостерігаються характерні невідповідності з аполіпопротеїном B.	Атеросклероз
IV	Ліпопротеїни дуже низької щільності	Підвищений рівень тригліцеридів	Атеросклероз, а у важких випадках – панкреатит
В	Хіломікрони та ліпопротеїни дуже низької щільності	Дуже високий рівень тригліцеридів	Панкреатит

Основа для таблиці: сучасні довідкові та оглядові джерела з дисліпідемій. [11]

Сучасне лабораторне типування: які показники дійсно потрібні?

Сучасне типізування починається не з кількох випадкових тестів, а з високоякісного ліпідного профілю. Базовими значеннями є загальний холестерин, холестерин ліпопротеїнів низької щільності, холестерин ліпопротеїнів високої щільності та тригліцериди. На цьому етапі вже можна визначити, чи переважає гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія чи змішане захворювання. Однак подальша сучасна оцінка майже завжди вимагає додаткових показників, якщо профіль складний або ризик видається непропорційно високим. [12]

Першим таким показником був холестерин неліпопротеїнів високої щільності. Він відображає загальний холестерин усіх атерогенних частинок, що містять аполіпопротеїн B, а не лише ліпопротеїнів низької щільності. Це робить його особливо корисним при гіпертригліцеридемії, метаболічному синдромі та цукровому діабеті, коли у пацієнта спостерігається висока концентрація частинок, багатих на тригліцериди, та їх залишків. [13]

Ще точнішим показником кількості атерогенних частинок є аполіпопротеїн B. Сучасні дані показують, що за однакових значень холестерину ліпопротеїнів низької щільності або холестерину ліпопротеїнів невисокої щільності рівні аполіпопротеїну B можуть суттєво відрізнятися, а разом з ними й 10-річний ризик атеросклеротичних подій. Це особливо важливо, коли нормальний ліпідний профіль не здається надто серйозним, але судинний ризик вже помітний. [14]

Також було показано, що залишковий холестерин має значну важливість. Він відображає холестерин у залишках хіломікронів та ліпопротеїнів дуже низької щільності та може бути приблизно розрахований як загальний холестерин мінус холестерин ліпопротеїнів низької щільності мінус холестерин ліпопротеїнів високої щільності. Збільшення цього показника пов'язане із залишковим атерогенним ризиком, особливо у пацієнтів з ожирінням, діабетом та гіпертригліцеридемією. [15]

Для повноти сучасного типування корисно вимірювати ліпопротеїн(а) принаймні один раз у житті, а якщо є підозра на фенотип III, розглянути можливість оцінки співвідношення з аполіпопротеїном B та генотипування гена аполіпопротеїну E. Важливо розуміти, що дисбеталіпопротеїнемія досі не має одного простого тесту, тому в реальній практиці використовуються комбінації ліпідних показників, аполіпопротеїну B та генетичного підтвердження. [16]

Таблиця 3. Сучасні індикатори, що доповнюють класичну типізацію

Індикатор	Що це відображає?	Коли це особливо корисно
Холестерин ліпопротеїнів невисокої щільності	Загальний холестерин усіх атерогенних частинок	При високому рівні тригліцеридів, діабеті, ожирінні
Аполіпопротеїн B	Кількість атерогенних частинок	Коли нормальні ліпідні параметри та ризик відрізняються
Залишковий холестерин	Холестерин у залишках ліпопротеїнів, багатих на тригліцериди	При змішаній дисліпідемії та гіпертригліцеридемії
Ліпопротеїн(а)	Спадково-незалежний судинний ризик	Для однієї оцінки на дорослого
Генотип аполіпопротеїну Е	Підтверджує діагноз III фенотипу	При підозрі на дисбеталіпопротеїнемію

Основа для таблиці: чинні рекомендації, консенсусні заяви та огляди.[17]

Таблиця 4. Коли слід особливо турбуватися про дисбеталіпопротеїнемію

Знак	Чому це важливо?
Високий рівень холестерину та тригліцеридів одночасно	Класичний змішаний профіль
Долонні або горбисті ксантоми	Характерна клінічна ознака
Невідповідно низький рівень аполіпопротеїну B для такого ліпідного профілю	Вказує на надлишок залишкових частинок
Високе співвідношення холестерину, що не належить до ЛПВЩ, до аполіпопротеїну B	Використовується для первинного відбору
Генотип ε2ε2 гена аполіпопротеїну E	Найвідоміша генетична асоціація
Наявність ожиріння, гіпотиреозу, хронічної хвороби нирок або діабету	Часто провокує клінічні прояви

Основа для таблиці: Розділ ендотексту про дисбеталіпопротеїнемію.[18]

Первинна та вторинна дисліпопротеїнемія: як не сплутати причину

Одна з найпоширеніших помилок у ліпідології полягає в швидкому позначенні пацієнта як такого, що має «спадкову дисліпідемію», не виключаючи вторинної причини. Поточні рекомендації наголошують, що після виявлення порушення ліпідного профілю наступним обов’язковим кроком є визначення станів та ліків, які могли спричинити або посилити дисліпідемію. Це особливо важливо, якщо порушення виникло раптово або значно погіршилося протягом короткого періоду часу. [19]

Найпоширенішими вторинними причинами є цукровий діабет, хронічна хвороба нирок, гіпотиреоз, холестатична хвороба печінки, зловживання алкоголем, малорухливий спосіб життя, надмірне споживання калорій та прийом певних ліків. Для клініциста це означає просте правило: будь-який фенотип слід оцінювати на наявність вторинних факторів, оскільки вони часто пояснюють тяжкість лабораторних знахідок. [20]

Однак розрізнення первинних та вторинних дисліпопротеїнемій не завжди точне. Багато пацієнтів мають спадкову схильність, яка залишається латентною, доки не додадуться ожиріння, діабет, гіпотиреоз, вагітність, зловживання алкоголем або вплив наркотиків. Іншими словами, фенотип може мати спадкове походження, але бути вторинним за клінічною ознакою. Ця ситуація особливо типова для фенотипів IIb, IV, V та III. [21]

Якщо у пацієнта ізольовано та постійно підвищений рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності, слід враховувати сімейну гіперхолестеринемію. Якщо кілька родичів у сім'ї мають різні комбінації високого рівня холестерину та тригліцеридів, а аполіпопротеїн B непропорційно підвищений, більш імовірна сімейна комбінована гіперліпідемія. Якщо надзвичайно високі тригліцериди, хіломікрони натщесерце та рецидивуючий панкреатит присутні з дитинства або молодого віку, слід враховувати сімейну хіломікронемію. [22]

На практиці це означає, що сучасне типування має проходити поетапно. Спочатку визначається сам ліпідний профіль, потім виключаються вторинні причини, після чого додається холестерин ліпопротеїнів невисокої щільності, аполіпопротеїн B та, за необхідності, ліпопротеїн(а), і лише потім приймається рішення про ймовірну спадкову форму та необхідність генетичного тестування. Без такого послідовного підходу фенотип часто правильно ідентифікується, але причина та ризик оцінюються неправильно. [23]

Таблиця 5. Поширені вторинні причини дисліпопротеїнемії

Причина	Який профіль є більш поширеним?
Цукровий діабет	Змішана дисліпідемія, високий рівень тригліцеридів, низький рівень холестерину ЛПВЩ
Хронічна хвороба нирок	Змішані розлади, часто підвищений рівень тригліцеридів
Гіпотиреоз	Рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності часто підвищений
Холестатичні захворювання печінки	Підвищений рівень холестерину, іноді атипові фракції
Алкоголь	Гіпертригліцеридемія
Ожиріння та метаболічний синдром	Фенотип IIb або IV, атерогенна змішана дисліпідемія
Глюкокортикоїди, ретиноїди, тіазиди, деякі бета-адреноблокатори, циклоспорин, такролімус, прогестини	Різні типи вторинної дисліпідемії
Вагітність	Фізіологічне підвищення рівня ліпідів, іноді тяжка гіпертригліцеридемія

Основа таблиці: Ендотекст та посібник MSD. [24]

Клінічне значення фенотипу: атеросклероз, панкреатит, генетика та подальша тактика

Клінічне значення типізації полягає не в самій назві фенотипу, а в розумінні первинного ризику. Для фенотипів IIa та IIb основною проблемою є атеросклеротичне судинне захворювання. Для фенотипів I та V панкреатит стає основною безпосередньою загрозою. Для фенотипу III особливо важливо розпізнати прискорений атеросклероз та специфічну спадкову основу. Тому один і той самий термін «дисліпідемія» на практиці охоплює принципово різні ризики. [25]

При тяжкій гіпертригліцеридемії сучасна мета дуже конкретна: знизити рівень тригліцеридів нижче рівня, при якому різко зростає ризик панкреатиту. Керівні принципи та огляди вказують на те, що при значеннях вище 5,6 ммоль/л слід розглянути профілактику панкреатиту, а при рівнях приблизно 11,3 ммоль/л і вище ризик стає значно серйознішим. За даними Endotext, поширеність гострого панкреатиту оцінюється приблизно в 10% для тригліцеридів 11,3–22,5 ммоль/л, а при ще вищих значеннях – приблизно в 20%. [26]

Для атеросклеротичного ризику дедалі важливішою є не лише концентрація холестерину, а й кількість атерогенних частинок. Саме тому аполіпопротеїн B допомагає пояснити, чому пацієнт із «не таким страшним» рівнем холестерину ліпопротеїнів низької щільності вже має судинні події або значний сімейний анамнез. Це особливо актуально для фенотипу IIb, змішаної дисліпідемії та метаболічного синдрому. [27]

Фенотип III заслуговує на особливу увагу, оскільки його часто ігнорують. Пацієнта можуть роками вважати просто «з високим рівнем тригліцеридів та холестерину», хоча насправді у нього накопичуються залишкові ліпопротеїни. Раннє розпізнавання цієї форми може уточнити рівень ризику, обґрунтувати подальше обстеження родичів та вибір подальшої діагностики, включаючи оцінку генотипу аполіпопротеїну B та аполіпопротеїну E. [28]

Як наслідок, сучасний висновок щодо типізації повинен бути не просто «тип IIb» або «тип IV», а радше більш повним формулюванням. Наприклад: «змішана дисліпопротеїнемія з переважанням частинок, що містять аполіпопротеїн B, ймовірно пов'язана з сімейною комбінованою гіперліпідемією та метаболічним синдромом» або «важка хіломікронемія, що вимагає виключення сімейної хіломікронемії та оцінки ризику панкреатиту». Саме таке формулювання дійсно допомагає скерувати лікування, профілактику та сімейне тестування. [29]

Таблиця 6. Як фенотип впливає на подальші пріоритети

Ситуація	Основний ризик	Що важливо уточнити в першу чергу?
Ізольоване підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності	Атеросклероз	Сімейна гіперхолестеринемія, сімейний анамнез
Змішана дисліпідемія з високим рівнем аполіпопротеїну B	Атеросклероз	Сімейна комбінована гіперліпідемія, метаболічний синдром, діабет
Тяжка гіпертригліцеридемія	Панкреатит	Алкоголь, діабет, ліки, сімейна хіломікронемія
Підозра на фенотип III	Атеросклероз	Співвідношення аполіпопротеїну B та генотип аполіпопротеїну E
Підвищений рівень ліпопротеїнів(а)	Додатковий судинний ризик	Огляд загальної категорії ризику та сімейного анамнезу

Основа для таблиці: сучасні розділи ендотексту, європейські документи та основні дослідження аполіпопротеїну B. [30]

Висновки

Типізація дисліпопротеїнемій залишається корисною, але лише якщо її розуміти як частину ширшого сучасного діагностичного підходу. Фенотипічна схема Фредріксона сама по собі більше не повинна бути єдиною основою для висновків, оскільки вона не розкриває причину розладу та не завжди точно передає кількість атерогенних частинок. [31]

Сьогодні комплексна оцінка вимагає поєднання ліпідного профілювання, пошуку вторинних причин, вимірювання рівня холестерину ліпопротеїнів невисокої щільності, визначення аполіпопротеїну B та, за необхідності, ліпопротеїну(а) та генетичного тестування. Цей підхід особливо важливий при змішаних формах, тяжкій гіпертригліцеридемії та підозрі на дисбеталіпопротеїнемію. [32]

Практична цінність типізації полягає в тому, що вона допомагає швидко відповісти на три питання: чи переважає атеросклеротичний ризик, чи існує ризик панкреатиту та наскільки ймовірна спадкова форма. Якщо стаття на цю тему не відповідає на ці три питання, вона більше не відображає сучасного розуміння клінічної ліпідології. [33]

Часті запитання

Чи потрібна сьогодні класична класифікація Фредріксона?
Так, вона потрібна, але як фенотипічний опис, а не як остаточний діагноз. Вона допомагає нам зрозуміти, які ліпопротеїни підвищені, а який ризик переважає, але сучасна оцінка повинна йти далі та враховувати вторинні причини, аполіпопротеїн B, холестерин, що не належить до ЛПВЩ, а іноді й ліпопротеїн(а). [34]

Чому холестерину ліпопротеїнів низької щільності іноді недостатньо?
Тому що навіть за однакового рівня кількість атерогенних частинок може змінюватися. Аполіпопротеїн B краще відображає кількість цих частинок і дозволяє точніше оцінити ризик у пацієнтів зі змішаною дисліпідемією, ожирінням, діабетом та гіпертригліцеридемією. [35]

Коли особливо важливо визначити аполіпопротеїн B?
Перш за все, при змішаній дисліпідемії, метаболічному синдромі, цукровому діабеті, підвищеному рівні тригліцеридів та будь-якій ситуації, коли нормальний ліпідний профіль не пояснює тяжкості сімейного або клінічного судинного ризику. [36]

Коли слід підозрювати фенотип III?
При одночасному підвищенні рівня холестерину та тригліцеридів спостерігаються ксантоми, а рівень аполіпопротеїну B видається занадто низьким для тяжкості ліпідних порушень. У цій ситуації використовуються співвідношення аполіпопротеїну B та розглядається генотипування гена аполіпопротеїну E. [37]

При якому рівні тригліцеридів ризик панкреатиту стає значним?
Профілактика панкреатиту стає важливою при рівні тригліцеридів вище 5,6 ммоль/л, а при значеннях приблизно 11,3 ммоль/л і вище ризик значно зростає. Тому при тяжкій гіпертригліцеридемії лікар враховує не лише тривалий атеросклероз, але й безпосередню небезпеку для підшлункової залози. [38]

Чи варто кожному вимірювати рівень ліпопротеїну(а)?
Європейські рекомендації рекомендують вимірювати рівень ліпопротеїну(а) принаймні один раз у житті у дорослих. Це допомагає виявити спадкові фактори ризику судин, які не видно у стандартному ліпідному профілі та не відображаються в класичному фенотипічному патерні. [39]